LIBESTRIM

Фармакодинамикаси

Таъсир механизми. Розувастатин фаоллиги 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А ни мевалонат кислотасига (холестеринни ўтмишдоши) айланиш тезлигига боғлиқ бўлган фермент – 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза (ГМГ-КоА-редуктаза) нинг селектив рақобатли ингибитори ҳисобланади. Розувастатиннинг асосий таъсир жойи, қонда холестериннинг даражасини пасайишини таъминлайдиган нишон аъзо – жигар ҳисобланади.

Розувастатин жигар ҳужайраларининг юзасида паст зичликдаги липопротеинлар (ПЗЛП) рецепторларининг миқдорини оширади, бу ҳолат ПЗЛП ни қамраб олиниши ва катаболизмини кучайишига олиб келади; у шунингдек жигарда жуда паст зичликдаги липопротеинлар (ЖПЗЛП) синтезини ингибиция қилиб, шу орқали қонда ЖПЗЛП ва ПЗЛП нинг умумий миқдорини камайтиради.

Фармакодинамик самаралари

Розувастатин қўлланганида қонда ПЗЛП холестерини (ПЗЛП-ХС), умумий холестерин (умумий ХС) ва триглицеридлар (ТГ) нинг ошган даражалари пасаяди ва юқори зичликдаги липопротеинлар холестерини (ЮЗЛП-ХС) нинг даражаси ошади. Дори воситаси шунингдек қонда аполипопротеин В (АроВ), юқори бўлмаган зичликдаги липопротеинлар холестерини (ЮЗБЛП-ХС), ЖПЗЛП холестерини (ЖПЗЛП-ХС), ЖПЗЛП триглицеридлари (ЖПЗЛП-ТГ) нинг даражаларини пасайтиради ва аполипопротеин А-I (ApoA-I) нинг даражасини оширади (1-жадвалга қаранг). Розувастатин қўлланганида ПЗЛП-ХС/ЮЗЛП-ХС, умумий ХС/ЮЗЛП-ХС, ЮБЗЛП-ХС/ЮЗЛП-ХС ва ApoB/ApoA-I нисбатлари пасаяди.

1-жадвал. Бирламчи гиперхолестеринемияси (IIa ва IIb турлари) бўлган пациентларда розувастатиннинг турли дозалари билан даволашга нисбатан жавоб реакцияси (дастлабки даражасига нисбатан коррекция қилинган ўртача ўзгаришлар қиймати фоизларда)

Дозаси	Пациентлар миқдори	ПЗЛП-ХС	Умумий ХС	ЮЗЛП-ХС	TГ	ЮБЗЛП-ХС	ApoB	ApoA-I
Плацебо	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

 

Терапевтик самараси розувастатин билан даволаш бошланганидан сўнг 1 ҳафта давомида ривожланади, 2 ҳафтадан кейин максимал даражадан 90% га тенг бўлган жавоб реакцияси кузатилади. Максимал жавоб реакцияси, одатда даволашнинг 4-ҳафтаси давомида юзага келади ва натижада сақланиб туради.

Фармакокинетикаси

Сўрилиши. Препарат перорал қабул қилинганидан сўнг розувастатиннинг кон плазмасидаги концентрацияси (C_max) га тахминан 5 соатдан кейин эришади, унинг мутлоқ биокираолишлиги тахминан 20% ни ташкил этади.

Тақсимланиши. Розувастатин холестеринни синтези ва ПЗЛП-ХС элиминациясини асосий жойи ҳисобланган жигарда фаол равишда тўпланади. Дори воситасини тақсимланиш ҳажми тахминан 134 л ни ташкил этади. Розувастатинни плазма оқсиллари (асосан альбуминлар) билан боғланиш даражаси тахминан 90% ни ташкил этади.

Метаболизми. Розувастатин аҳамиятсиз даражада (тахминан 10%) метаболизмга учрайди. In vitro шароитида одам гепатоцитлари ёрдамида ўтказилган тадқиқотларнинг маълумотлари, цитохром Р450 ферментлар тизимининг изоферментлари розувастатинни метаболизмида аҳамиятсиз роль ўйнашидан далолат берадилар; дори воситасини биотрансформацияси жараёнида иштирок этувчи асосий изофермент CYP2C9 ҳисобланади, CYP2C19, 3A4 ва 2D6 изоферментлари камроқ роль ўйнайдилар. Розувастатиннинг асосий идентификация қилинган метаболитлари бўлиб N-десметил ва лактон метаболитлари ҳисобланадилар. N-десметил метаболитининг фаоллиги розувастатиннинг фаоллигига нисбатан тахминан 50% га кам, лактон шакли фармакологик жиҳатдан нофаол ҳисобланади. Айланиб юрувчи ГМГ-КоА-редуктазанинг ингибициясига нисбатан фармакологик фаолликнинг 90% дан ортиғи розувастатинга тўғри келади.

Чиқарилиши. Розувастатиннинг дозасини тахминан 90% меъда-ичак йўллари орқали (шу жумладан сўрилган ва сўрилмаган фаол модда) ўзгармаган кўринишда чиқарилади, қолган қисми сийдик билан чиқарилади (дори воситасининг дозасини тахминан 5% сийдик билан ўзгармаган кўринишда чиқарилади). Дори воситасини қон плазмасидан ярим чиқарилиш даври тахминан 19 соатни ташкил этади, розувастатиннинг дозаси оширилганида у ўзгармайди. Розувастатиннинг плазма клиренсини ўртача геометрик қиймати соатига тахминан 50 л (вариация коэффициенти 21,7%) ни ташкил этади. ГМГ-КоА-редуктазанинг бошқа ингибиторлари билан бўлгани каби, розувастатинни жигар ҳужайралари томонидан қамраб олинишида, шунингдек розувастатинни жигардан чиқарилишида муҳим роль ўйнайдиган, органик анионларни мембрана орқали ташувчи-оқсилнинг С тури (OATP-C) иштирок этади.

Пропорционаллиги. Розувастатиннинг қон плазмасидаги концентрацияси юборилган дозага пропорционал равишда ошади. Дори воситаси суткада бир неча марта қўлланганида фармакокинетик кўрсаткичлари ўзгармайди.

Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари

Ёш ва жинс. Катталарда розувастатиннинг фармакокинетикасига, ёш ёки жинс каби кўрсаткичларни клиник аҳамиятли таъсири аниқланмаган. Гетерозиготали оилавий гиперхолестеринемияси бўлган болалар ва ўсмирларнинг қон плазмасида дори воситасининг концентрацияси, эҳтимол, дислипидемияси бўлган катта ёшдаги пациентлардаги кўрсаткичлардан паст ёки ўхшаш бўлган.

Ирқий мансублик. Фармакокинетик тадқиқотларнинг маълумотлар, осиёлик субъектларда (японлар, хитойликлар, филиппинлар, въетнамлар ва корейсларда) розувастатин учун “концентрация-вақт” эгри чизиғи остидаги майдони (AUC) ва C_max нинг медианна қийматлари европа ирқига мансуб вакиллардаги шундай кўрсаткичлардан 2 баробар ошади; бунда ҳиндларда AUC ва C_max нинг медианна қийматлари 1,3 баробар юқори бўлган. Популяцион фармакокинетик таҳлил натижаларига мувофиқ европеоид ва негроид ирқига мансуб вакилларнинг фармакокинетик кўрсаткичларида клиник аҳамиятли фарқлар аниқланмаган.

Буйрак етишмовчилиги. Енгил ва ўртача даражадаги буйрак етишмовчилиги бўлган субъектларнинг қон плазмасида розувастатин ва N-десметил метаболитининг концентрацияси аҳамиятли даражада ўзгармаган. Оғир даражадаги буйрак етишмовчилиги (креатинин клиренси минутига 30 мл дан кам) бўлган субъектларда розувастатиннинг қон плазмасидаги концентрацияси соғлом кўнгиллилардаги шундай кўрсаткичларга нисбатан
3 баробар, унинг N-десметил метаболитининг концентрацияси 9 баробар юқори бўлган. Гемодиализдаги субъектларнинг қон плазмасида розувастатиннинг мувозанат концентрациялари соғлом кўнгиллилардаги шундай кўрсаткичлардан тахминан 50% га юқори бўлган.

Жигар етишмовчилиги. Жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью шкаласи бўйича 7 балл ёки ундан кам) бўлган субъектларда розувастатиннинг қон плазмасидаги концентрацияси аҳамиятли даражада ошмаган. Бунда жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью шкаласи бўйича
8 ва 9 баллар) бўлган иккита субъектда дори воситасининг қон плазмасидаги концентрацияси Чайлд-Пью шкаласи бўйича янада камроқ балларга эга бўлган субъектлардаги шундай кўрсаткичларга нисбатан камида 2 марта ошиши кузатилган. Жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью шкаласи бўйича 9 баллдан юқори) бўлган субъектларда розувастатинни қўллаш тажрибаси мавжуд эмас.

Генетик полиморфизм. Организмда ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари, шу жумладан розувастатинни тақсимланиш жараёнида OATP1B1 транспорт оқсили ва сут бези ракини резистентлик оқсили (BCRP) иштирок этадилар. SLCO1B1 (OATP1B1) ва/ёки ABCG2 (BCRP) нинг генетик полиморфизми бўлган пациентларда розувастатиннинг қон плазмасидаги концентрацияси янада юқорироқ бўлиши мумкин. SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA генотиплари розувастатиннинг қон плазмасидаги концентрацияларини (AUC қиймати бўйича баҳолаш) SLCO1B1 c.521TT ёки ABCG2 c.421CC генотипларига нисбатан янада юқорироқ қийматларга эришишига сабаб бўлади. Клиника амалиётида махсус генотипланиш кенг қўлланилмайди, аммо шундай генотиплари маълум бўлган пациентларда розувастатинни янада кичикроқ суткалик дозада қўллаш тавсия этилади.

Болалар. Розувастатин (таблеткалар шаклида) қабул қилган 10 ёшдан 17 ёшгача ёки 6 ёшдан 17 ёшгача бўлган (умумий миқдори 214 нафар пациент) гетерозигот оилавий гиперхолестеринемияси бўлган болаларда ўтказилган иккита фармакокинетик тадқиқотда, болаларнинг қон плазмасида унинг концентрацияси катта ёшдаги пациентлардаги шундай кўрсаткичлардан паст ёки ўхшаш бўлган. Икки йиллик давр давомида розувастатиннинг қон плазмасидаги концентрациясини, дори воситасини юбориш оралиғи ва дозасини инобатга олиб, олдиндан айтиш мумкин бўлган.

 

Қўлланилиши

Гиперхолистеринемияни даволаш. Бирламчи гиперхолестеринемия (IIa тури, шу жумладан оилавий гетерозигот гиперхолестеринемия) ёки аралаш дислипидемияси (IIb тури) бўлган катталарда, ўсмирларда ҳамда 6 ёш ва ундан ошган болаларда, парҳез тутиш ва бошқа номедикаментоз усулларга (масалан, жисмоний юклама, тана вазнини пасайиши) мувофиқ жавоб реакциясини таъминламаган ҳолатларда парҳезга қўшимча равишда қўлланади.

Оилавий гомозигот гиперхолестеринемияси бўлган катталарда, ўсмирларда ҳамда 6 ёш ва ундан ошган болаларда парҳезга ва қон плазмасида липидларнинг даражасини пасайтиришга қаратилган бошқа даволаш усулларига (масалан, ПЗЛП аферези) қўшимча сифатида, ёки ушбу усуллардан фойдаланиш имкони бўлмаган ҳолатларда қўлланади.

Юрак-қон томир асоратларини олдини олиш. Дастлабки юрак-қон томир асоратини ривожланиш ҳавфи юқори бўлган пациентларда оғир даражадаги юрак-қон томир асоратларини олдини олиш бошқа ҳавф омилларини коррекция қилиш фонида қўшимча чора сифатида қўлланади.

 

Қўллаш усули ва дозалари

Либестрим билан даволашни бошлашдан олдин пациент даволаш курси давомида амал қилиш керак бўладиган холестериннинг миқдори паст бўлган стандарт парҳезга ўтказилиши керак.

Препаратнинг дозасини даволашга нисбатан пациентнинг жавоб реакцияси ва даволаш мақсадига мувофиқ равишда, жорий тавсияларни инобатга олган ҳолда индивидуал равишда танлаш керак.

Либестрим препаратини овқатланишдан қатъий назар сутканинг исталган вақтига қабул қилиш мумкин.

Гиперхолестеринемияни даволаш

Тавсия этилган бошланғич дозаси илгари статинларни қабул қилмаган пациентлар учун ҳам, ГМГ-КоА-редуктазанинг бошқа ингибиторлари билан даволашдан ўтказилган пациентлар учун ҳам 5 мг ки 10 мг розувастатинни ташкил этади ичга суткада 1 марта қабул қилинади. Бошланғич дозани танлашда ҳар бир пациентда алоҳида қон плазмасидаги холестериннинг даражасини, юрак-қон томир асоратлари ҳавфини, шунингдек ножўя реакцияларни потенциал ривожланиш ҳавфини (қуйига қаранг) инобатга олиш керак. Зарурат бўлганида 4 ҳафта давомида даволашдан сўнг розувастатиннинг дозаси икки баробар оширилиши мумкин. Дори воситаси 40 мг дозада ишлатилганида ножўя реакциялар хақида хабарлар кичикроқ дозаларда қўллангандагига нисбатан кўпроқ қайд этилган. Шунинг учун розувастатинни максимал 40 мг дозада қўллаш масаласини фақат оғир гиперхолестеринемияси бўлган ва дори воситаси 20 мг дозада қўлланганида даволаш мақсадига эришилмаган, юрак қон томир асоратларини ривожланиш ҳавфи юқори бўлган пациентларда (хусусан, оилавий гиперхолестеринемияси бўлган пациентларда) кўриб чиқиш керак, бунда пациентларни мунтазам мониторингини ўтказиш керак. Розувастатин билан 40 мг дозаларда даволашни бошида пациентларни тиббий кузатувини таъминлаш тавсия этилади.

Юрак-қон томир асоратларини олдини олиш

Клиник тадқиқотда юрак-қон томир асоратларини ривожланиш ҳавфини пасайтириш учун розувастатин суткада 20 мг дозада ишлатилган.

Болалар

Болаларда Либестрим билан даволашни фақат мутахассислар томонидан ўтказиш керак.

6 ёшдан 17 ёшгача бўлган болалар ва ўсмирлар (Таннер босқичи < II-V)

Гетерозиготали оилавий гиперхолестеринемия

Гетерозиготали оилавий гиперхолестеринемияси бўлган болалар ва ўсмирларда бошланғич дозаси одатда суткада 5 мг розувастатинни ташкил этади.

• Гетерозиготали оилавий гиперхолестеринемияси бўлган 6 ёшдан 9 ёшгача бўлган болаларда дозалар диапазони одатда 5-10 мг розувастатинни ташкил этади, ичга суткада
  1 марта қабул қилинади. Дори воситасини 10 мг дан ортиқ дозаларда қўллаш ҳавфсизлиги ва самарадорлиги ушбу ёшдаги пациентлар гуруҳида ўрганилмаган.
• Гетерозиготали оилавий гиперхолестеринемияси бўлган 10 ёшдан 17 ёшгача бўлган болаларда дозалар диапазони одатда 5-20 мг розувастатинни ташкил этади, ичга суткада
  1 марта қабул қилинади. Дори воситасини 20 мг дан ортиқ дозаларда қўллаш ҳавфсизлиги ва самарадорлиги ушбу ёшдаги пациентлар гуруҳида ўрганилмаган.

Болаларда препаратнинг дозасини препаратни ўзлаштирилиши ва даволашга нисбатан жавоб реакциясига қараб, мувофиқ тавсияларни инобатга олган ҳолда индивидуал равишда танлаш керак. Либестрим билан даволашни бошлашдан аввал болалар ва ўсмирлар бутун даволаш курси давомида риоя қилиш керак бўлган холестериннинг миқдори паст бўлган стандарт парҳезга ўтказилиши керак.

Гомозиготали оилавий гиперхолестеринемия

Гомозиготали оилавий гиперхолестеринемияси бўлган 6 ёшдан 17 ёшгача бўлган болаларда тавсия этилган максимал дозаси 20 мг розувастатинни ташкил этади суткада 1 марта қабул қилинади.

Тавсия этилган бошланғич дозаси пациентнинг ёши, тана вазни ва илгари статинлар билан даволанганлигига қараб 5-10 мг ни ташкил этади, суткада 1 марта қабул қилинади. Болаларда розувастатинни максимал 20 мг дозаси билан даволашни индивидуал ўзлаштирилиши ва даволашга нисбатан жавоб реакциясини эътиборга олиб, мувофиқ тавсияларни инобатга олган ҳолда ўтказиш керак. Либестерим билан даволашни бошлашдан олдин болалар ва ўсмирлар бутун даволаш курси давомида риоя қилиш керак бўлган холестериннинг миқдори паст бўлган стандарт парҳезга ўтказилиши керак.

Розувастатинни 20 мг дан ташқари дозаларда қўллаш тажрибаси ушбу ёшдаги пациентлар гуруҳида чекланган.

Болаларда Либестримни 40 мг дозада қўллаш мумкин эмас.

6 ёшдан кичик болалар

6 ёшдан кичик болаларда розувастатинни қўллаш ҳавфсизлиги ва самарадорлиги ўрганилмаган, шунинг учун Либестримни 6 ёшдан кичик болаларда қўллаш тавсия этилмайди.

Кекса ёшдаги пациентларда қўлланиши

70 ёшдан ошган пациентларда розувастатиннинг тавсия этилган бошланғич дозаси 5 мг ни ташкил этади; ёшга қараб дори воситасининг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда қўлланиши

Енгил ва ўртача оғирлик даражасидаги буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда препаратнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди. Ўртача оғирлик даражасидаги буйрак етишмовчилиги (креатинин клиренси минутига 60 мл дан кам) бўлган пациентларда тавсия этилган бошланғич дозаси 5 мг розувастатинни ташкил этади; бундай пациентларда дори воситасини 40 мг дозада қўллаш мумкин эмас. Оғир даражадаги буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда Либестримни ҳар қандай дозада қўллаш мумкин эмас.

Жигар функциясини бузилиши бўлган пациентларда қўлланиши

Жигар функциясини бузилишлари бўлган пациентларда розувастатиннинг қон плазмасидаги концентрацияси ё ўзгармаган (Чайлд-Пью шкаласи бўйича 7 балл ёки ундан кам), ёки ошган (Чайлд-Пью шкаласи бўйича 8 ва 9 баллар). Жигар функциясини бузилишлари (Чайлд-Пью шкаласи бўйича 8 ва 9 баллар) бўлган пациентларда буйрак функциясини баҳолаш керак. Жигар функциясини бузилишлари (Чайлд-Пью шкаласи бўйича 9 баллдан юқори) бўлган пациентларда дори воситасини қўллаш тажрибаси йўқ. Фаол босқичдаги жигар касалликлари бўлган пациентларда Либестрим препаратини қўллаш мумкин эмас.

Ирқий мансублик

Осиёлик субъектларда розувастатиннинг қон плазмасидаги концентрациясини янада юқорироқ бўлиши кузатилган, шунинг учун осиёлик пациентлар учун тавсия этилган бошланғич дозаси 5 мг ни ташкил этади; бундай пациентларда розувастатинни 40 мг дозада қўллаш мумкин эмас.

Генетик полиморфизм

Қон плазмасида розувастатиннинг концентрациясини ошишига сабаб бўладиган генетик полиморфизмнинг аниқ вариантлари маълум; генетик полиморфизмнинг шундай вариантлари бўлган пациентларда розувастатинни янада кичикроқ суткалик дозаларда қўллаш тавсия этилади.

Миопатияни ривожланишига олиб келувчи омилларга эга бўлган пациентларда қўлланилиши

Миопатияни ривожланишига олиб келувчи омилларга эга бўлган пациентларда тавсия этилган бошланғич дозаси 5 мг розувастатинни ташкил этади; уларнинг айримларида дори воситасини 40 мг дозада қўллаш мумкин эмас.

Ёндош даволаш

Розувастатин турли транспорт оқсилларининг (масалан, OATP1B1 ва BCRP) субстрати ҳисобланади. Миопатияни (шу жумладан рабдомиолизни) ривожланиш ҳавфи розувастатин ушбу транспорт оқсиллари билан ўзаро таъсир қилиш натижасида унинг қон плазмасидаги концентрациясини ошириши мумкин бўлган айрим дори воситалари (масалан, циклоспорин ва айрим протеаза ингибиторлари, шу жумладан ритонавирни атазанавир, лопинавир ва/ёки типранавир билан мажмуаси) билан бир вақтда қўлланганида ошади. Шундай имконият бўлган ҳолатларда муқобил дори воситаларини қўллаш керак, шунингдек зарурат бўлганида Либестрим билан даволашни вақтинчалик тўхтатиш масаласини кўриб чиқиш керак. Юқорида кўрсатилган дори воситаларни Либестрим билан бир вақтда қўллашдан сақланиш имконияти бўлмаган ҳолатларда, мажмуавий даволаш ҳавфи ҳамда афзалликларини синчиклаб баҳолаш ва розувастатиннинг дозасига тузатиш киритиш масаласини кўриб чиқиш керак.

 

Ножўя таъсирлари

Одатда, розувастатин қўлланганида ривожланадиган ножўя реакциялар аҳамиятсиз даражада ифодаланган ва транзитор характерга эга бўлади. Назоратли клиник тадқиқотларда 4% дан камроқ пациентлар ножўя реакциялар ривожланганлиги оқибатида розувастатин билан даволанишни тўхтатишган.

Ножўя реакциялар хақида клиник тадқиқотлардан ва катта миқдори постмаркетинг тадқиқотлардан олинган маълумотлар қуйида MedDRA бўйича аъзолар тизими-аъзолар синфларига мувофиқ равишда санаб ўтилган.

Ножўя реакцияларни учраш тезлигини кўрсаткичлари қуйидаги тарзда белгиланади: жуда тез-тез (≥ 1/10); тез-тез (≥ 1/100, аммо < 1/10); тез-тез эмас (≥ 1/1000, аммо < 1/100); кам ҳолларда (≥ 1/10000, аммо < 1/1000); жуда кам ҳолларда (< 1/10000); учраш тезлиги номаълум (мавжуд маълумотлар асосида баҳолаш мумкин эмас).

Қон ва лимфа тизимлари томонидан: кам ҳолларда – тромбоцитопения.

Иммун тизими томонидан: кам ҳолларда – ўта юқори сезувчанлик реакциялари, жумладан ангионевротик шиш.

Эндокрин тизими томонидан: тез-тез – қандли диабет (учраш тезлиги ҳавф омилларини бор ёки йўқлигига боғлиқ (глюкозанинг қондаги даражаси оч қоринга 5,6 ммоль/л ва ундан ортиқ, тана вазни индекси (ТВИ) 30 кг/м² дан ортиқ, анамнезида қонда триглицеридларнинг даражасини юқори бўлиши, артериал гипертензияни бўлиши)).

Руҳиятни бузилишлари: учраш тезлиги номаълум – депрессия.

Нерв тизими томонидан: тез-тез – бош оғриғи, бош айланиши; жуда кам ҳолларда – полинейропатия, хотирани йўқолиши; учраш тезлиги номаълум – периферик нейропатия, уйқуни бузилиши (жумладан уйқусизлик ва тунги қўрқувлар).

Нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан: учраш тезлиги номаълум – йўтал, ҳансираш.

Меъда-ичак йўллари томонидан: тез-тез – қабзият, кўнгил айниши, қоринда оғриқ; кам ҳолларда – панкератит; учраш тезлиги номаълум – диарея.

Жигар ва ўт чиқариш йўллари томонидан: кам ҳолларда – қон зардобида жигар трансаминазаларининг даражасини ошиши; жуда кам ҳолларда – сариқлик, гепатит.

Тери ва тери ости тўқималари томонидан: тез-тез эмас – қичишиш, тошма, эшакеми; учраш тезлиги номаълум – Стивенс-Джонсон синдроми.

Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқималар томонидан: тез-тез – миалгия; кам ҳолларда – миопатия (жумладан миозит), рабдомиолиз, дорилар таъсирида индукцияланган қизил югурик, мушакларни узилиши; жуда кам ҳолларда – артралгия; учраш тезлиги номаълум – боғламлар аппарати томонидан бузилишлар, баъзида узилиши билан асоратланган, иммунитетга боғлиқ некрозга олиб келувчи миопатия (ИБНМ).

Буйраклар ва сийдик чиқариш йўллари томонидан: жуда кам ҳолларда – гематурия.

Жинсий аъзолар ва сут безлари томонидан: жуда кам ҳолларда – гинекомастия.

Умумий бузилишлар ва юборилган жойдаги бузилишлар: тез-тез – астения; учраш тезлиги номаълум – шиш.

ГМГ-КоА-редуктазанинг бошқа ингибиторлари қўлланганида бўлгани каби, ножўя реакцияларни ривожланиш тезлиги дозага боғлиқ ҳусусиятга эга.

Буйракларга таъсири

Розувастатин билан даволанган пациентларда, асосан буйрак найчалари сабаб бўлган протеинурия ривожланган (тест-тасма ёрдамида таҳлил қилинган). Розувастатинни
10-20 мг дозаларда қабул қилган 1% дан камроқ пациентлар, ва дори воситасини 40 мг дозаларда қабул қилган тахминан 3% пациентларнинг сийдигидаги оқсилнинг даражасини йўқдан ёки жуда кам миқдорлардан “2++” ёки ундан ортиқ даражагача ўзгариши кузатилган. Оқсилнинг даражасини йўқдан ёки жуда кам миқдорлардан “1+” даражагача аҳамиятсиз ўзгариши розувастатинни 20 мг дозада қабул қилган пациентларда кузатилган. Кўпгина ҳолатларда дори воситаси билан даволаш давом эттирилганида протеинурия камайган ёки спонтан равишда йўқолган. Клиник ва постмаркетинг тадқиқотлардан олинган мавжуд маълумотларни таҳлил қилиш натижасида протеинурия ва буйрак функциясини ўткир ёки зўрайиб борувчи бузилишлари ўртасида сабаб-оқибат боғлиқлиги аниқланмаган.

Розувастатин билан даволанган пациентларда гематурия кузатилган; клиник тадқиқотларнинг маълумотларига мувофиқ уни ривожланиш тезлиги паст бўлган.

Скелет-мушак тўқимасига таъсири

Розувастатин билан даволанган, айниқса 20 мг дан юқори дозаларда қабул қилган пациентларда скелет-мушак тўқимаси томонидан реакциялар, масалан, миалгия, миопатия (жумладан миозит) ва кам ҳолларда ўткир буйрак етишмовчилиги билан ёки усиз кечувчи рабдомиолиз кузатилган.

Розувастатин қабул қилган пациентларда қон зардобида креатинкиназа (КК) нинг даражасини дозага боғлиқ ошиши кузатилган; кўпгина ҳолатларда ўзгаришлар аҳамиятсиз даражада ифодаланган бўлган ва симптомсиз кечувчи транзитор характерга эга бўлган. Агар қон зардобидаги КК даражаси НҚЮЧ дан 5 баробардан кўпроқ ошса, Либестрим билан даволашни тўхтатиш керак.

Жигарга таъсири

ГМГ-КоА-редуктазанинг бошқа ингибиторлари қўлланганида бўлгани каби, розувастатин қўлланганида ҳам пациентларнинг кўп бўлмаган миқдорида трансаминазаларнинг қон зардобида даражаларини дозага боғлиқ равишда ошиши кузатилган; ўзгаришлар асосан аҳамиятсиз даражада ифодаланган ва симптомсиз кечувчи транзитор характерга эга бўлган.

Айрим статинлар билан даволанганда жинсий дисфункция ва ўпканинг интерстициал касаллиги (ягона ҳолатлар, одатда узоқ муддат даволанганда кузатилган) каби ножўя реакциялар кузатилган.

Рабдомиолиз ва буйраклар ҳамда жигар томонидан кузатиладиган оғир асоратлар (қон зардобида асосан жигар трансаминазаларининг ошиши) кўпинча розувастатин 40 мг дозада ишлатилганида кузатилган.

Болалар ва ўсмирлар

Розувастатин билан 52 ҳафта давомида даволанган болалар ва ўсмирларда ўтказилган клиник тадқиқотда қон зардобидаги КК нинг даражаларини юқори бўлиши (НКЮЧ дан
10 баробардан кўпроқ ошиши) ва жисмоний юкламадан кейинги мушак симптомлари ёки юқори жисмоний фаоллик катталарда ўтказилган клиник тадқиқотлардагига нисбатан кўпроқ кузатилган. Болалар ва ўсмирларда розувастатиннинг ҳавфсизлик профили бошқа кўрсаткичларга нисбатан катталардагига ўхшаш бўлган.

 

 

Шубҳа қилинган нохуш реакциялар хақида хабарлар

Дори воситаси рўйхатдан ўтказилгандан кейин шубҳа қилинган нохуш реакциялар ҳақида хабарлар муҳим ҳисобланадилар. Пациентда дори воситасига нисбатан жиддий нохуш реакция аниқланганида ёки ушбу бўлимда таърифланмаган янги нохуш реакция пайдо бўлганида Миллий фармакоогоҳлик тизимига мувофиқ равишда хабар беришингизни сўраймиз.

 

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

• розувастатинга ёки препаратнинг ёрдамчи моддаларидан бирортасига ўта юқори сезувчанлик;
• фаол босқичдаги жигар касаллиги, шу жумладан қон зардобида трансаминазаларнинг даражаларини номаълум этиологияли барқарор ошиши ва қон зардобида трансаминазаларининг даражаларини, нормал қийматларнинг юқори чегаралари (НҚЮЧ) дан 3 баробар ошиши;
• оғир даражадаги буйрак етишмовчилиги (креатинин клиренси минутига 30 мл дан кам);
• миопатия;
• бир вақтда циклоспоринни қўллаш;
• ҳомиладорлик ва лактация даврида препаратни қўллаш мумкин эмас.

Либестрим препаратини ишончли контрацепция усулларидан фойдаланмайдиган туғруқ ёшидаги аёлларда қўллаш мумкин эмас.

Миопатия/рабдомиолизни ривожланишига мойиллик омилларига эга бўлган пациентларда розувастатинни 40 мг дозада қўллаш мумкин эмас, бундай ҳавф омилларига қуйидагилар:

• ўртача даражадаги буйрак етишмовчилиги (креатинин клиренси минутига 60 мл дан кам);
• гипотиреоз;
• анамнезида, шу жумладан оилавий анамнезида наслий мушак касалликларини бўлиши;
• анамнезида мушак тўқимасига, ГМГ-КоА-редуктазанинг бошқа ингибиторлари ёки фибратларни қўллаш билан боғлиқ бўлган токсик таъсири;
• алкоголга қарамлик;
• қон плазмасида дори воситасининг концентрациясини ошиши мумкин бўлган вазиятлар;
• осиёлик пациентлар;
• бир вақтда фибратларни қабул қилиш киради.

 

Дориларнинг ўзаро таъсири

Бирга қўлланиладиган дори воситаларнинг розувастатинга нисбатан самаралари

Транспорт оқсилларининг ингибиторлари. Розувастатин айрим транспорт оқсиллари, жумладан OATP1B1 ва BCRP учун субстрат ҳисобланади. Либестрим юқорида кўрсатилган транспорт оқсилларини ингибиция қилувчи дори воситалари билан бир вақтда қўлланганида розувастатиннинг қон плазмасидаги концентрацияси ошиши мумкин, бунда миопатияни ривожланиш ҳавфи ошади (2-жадвалга қаранг).

Циклоспорин. Циклоспорин билан бирга қўлланганида розувастатин учун AUC қиймати соғлом кўнгиллилардаги қийматга нисбатан ўртача 7 баробар юқори бўлган (2-жадвалга қаранг). Циклоспорин билан даволанаётган пациентларда Либестримни қўллаш мумкин эмас. Мажмуавий даволанганда розувастатин циклоспориннинг қон плазмасидаги концентрациясига таъсир кўрсатмаган.

Протеаза ингибиторлари. Протеаза ингибиторлари билан бирга ишлатилганида розувастатиннинг қон плазмасидаги концентрацияси аҳамиятли даражада ошиши мумкин (2-жадвалга қаранг); дори воситаларнинг аниқ ўзаро таъсир механизми номаълум. Фармакокинетик тадқиқотда розувастатин (10 мг) ва ўзининг таркибида иккита протеаза ингибиторини сақловчи мажмуавий препарат (300 мг атазанавир/100 мг ритонавир) бир вақтда қўлланганида, соғлом кўнгиллиларда розувастатиннинг AUC ва C_max қийматлари мувофиқ равишда тахминан 3 ва 7 баробар ошган. Либестрим ва протеаза ингибиторларининг айрим мажмуаларини бирга қўллаш масаласини қон плазмасида розувастатиннинг концентрациясини кутилган ошишини эътиборга олган ҳолда, препаратнинг дозасига синчков тузатиш киритиш ҳисоби билан кўриб чиқиш керак
(2-жадвалга қаранг).

Гемфиброзил ва бошқа гиполипидемик дори воситалар. Гемфиброзил билан бир вақтда қўлланганида розувастатиннинг C_max ва AUC қийматлари 2 баробар ошган.

Специфик ўзаро таъсирини ўрганиш юзасидан ўтказилган тадқиқотларнинг маълумотларига асосланиб, фенофибрат билан аҳамиятли фармакокинетик ўзаро таъсири кутилмайди, бироқ фармакодинамик ўзаро таъсири кузатилиши мумкин. Гемфиброзил, фенофибрат ёки бошқа фибратлар ва никотин кислотаси гиполипидемик таъсирни таъминлайдиган дозаларда (суткада 1 г ва ундан ортиқ) ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари билан бирга ишлатилганида миопатияни ривожланиш ҳавфи, эҳтимол монотерапияда улар миопатияни чақириши мумкинлиги учун ошади. Розувастатинни 40 мг дозада фибратлар билан мажмуада қўллаш мумкин эмас, шундай мажмуада қўлланганида розувастатиннинг бошланғич дозаси 5 мг ни ташкил этиши керак.

Эзетимиб. Гиперхолестеринемияси бўлган субъектларда эзетимиб (10 мг) ва розувастатин (10 мг) бирга ишлатилганида охиргисининг AUC қиймати 1,2 баробар ошган (2-жадвалга қаранг). Ножўя реакцияларни ривожланишига нисбатан дори воситаларнинг фармакодинамик ўзаро таъсири қилиш ҳавфини истисно қилиш мумкин эмас.

Антацидлар. Антацидлар (алюминий ва магний гидроксидларини сақловчи суспензия) билан бир вақтда қабул қилинганида розувастатиннинг кон плазмасидаги концентрацияси тахминан 50% га пасайган. Антацидлар розувастатин қабул қилинганидан сўнг 2 соатдан кейин қабул қилинганида охиргисининг қон плазмасидаги концентрациясига таъсири камроқ аҳамиятли бўлган. Ушбу ўзаро таъсирни клиник аҳамияти ўрганилмаган.

Эритромицин. Эритромицин билан бирга қўлланганида розувастатиннинг AUC ва C_max қийматлари мувофиқ равишда 20% ва 30% га пасайган, бу ҳолат эритромицинни қўллаш фонида ичак моторикасини кучайиши билан боғлиқ бўлиши мумкин.

Цитохром P450 тизимининг изоферментлари. In vitro ва in vivo шароитида ўтказилган тадқиқотларнинг натижалари, розувастатин цитохром Р450 ферментлар тизими изоферментларининг на ингибитор, на индуктори эмасигидан далолат беради, бундан ташқари, ушбу изоферментлар унинг метаболизмида аҳамиятсиз рол ўйнайдилар. Шунинг учун цитохром Р450 изоферментлари сабаб бўлган метаболизм даражасига дориларнинг ўзаро таъсири кутилмайди. Розувастатин ва флуконазол (CYP2C9 ва 3A4 ингибитори) ёки кетоконазол (CYP2A6 ва 3A4 ингибитори) ўртасида клиник аҳамиятли ўзаро таъсири аниқланмаган.

Розувастатиннинг дозасига тузатиш киритиш керак бўлган ўзаро таъсирлар (2-жадвалга қаранг)

Либестрим препаратини розувастатиннинг қон плазмасидаги концентрациясини маълум даражада оширадиган дори воситалари билан бир вақтда қўллаш зарурати туғилганида, препаратнинг дозасига тузатиш киритиш керак бўлади. Агар дори воситасининг AUC қийматини тахминан 2 баробар ва ундан кўп марта ошиши кутилаётган бўлса, розувастатиннинг бошланғич дозаси 5 мг ни ташкил этиши керак, суткада 1 марта қабул қилинади. Розувастатиннинг максимал суткалик дозасини шундай танлаш керакки, унинг қон плазмасида кутиладиган концентрацияси дори воситаси монотерапия сифатида 40 мг суткалик дозада қўллангандаги концентрациясидан ошмасин (масалан, гемфиброзил билан бирга қўлланганида розувастатиннинг дозаси 20 мг – охиргисининг қон плазмасидаги концентрациясини 1,9 баробар ошиши; ритонавир/атазанавир билан мажмуада қўлланганида розувастатиннинг дозаси 10 мг – охиргисининг қон плазмасидаги концентрациясини 3,1 баробар ошиши кузатилади).

2-жадвал. Бирга қўлланадиган дори воситаларни розувастатиннинг қон плазмасидаги концентрациясига нисбатан самаралари (AUC; таъсир даражасини камайиши тартибида) (маълумотлар чоп этилган клиник тадқиқотлардан олинган)

Бирга қўлланадиган дори воситасини дозалаш тартиби	Розувастатинни дозалаш тартиби	Розувастатин учун AUC ўзгариши*
Циклоспорин 75 мг дан 200 мг гача суткада 2 марта, 6 ой	10 мг суткада 1 марта, 10 кун	7,1-баробар ↑
Регорафениб 160 мг суткада 1 марта, 14 кун	5 мг, бир марталик доза	3,8- баробар ↑
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг суткада 1 марта, 8 кун	10 мг, бир марталик доза	3,1- баробар ↑
Велпатасвир 100 мг суткада 1 марта	10 мг, бир марталик доза	2,7- баробар ↑
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ ритонавир 100 мг суткада 1 марта ва дасабувир 400 мг суткада 2 марта, 14 кун	5 мг, бир марталик доза	2,6-баробар ↑
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг суткада 1 марта, 11 кун	10 мг, бир марталик доза	2,3-баробар ↑
Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг суткада 1 марта, 7 кун	5 мг суткада 1 марта, 7 кун	2,2-баробар ↑
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг суткада 2 марта, 17 кун	20 мг суткада 1 марта, 7 кун	2,1-баробар ↑
Клопидогрел юклама дозаси 300 мг, сўнгра 75 мг ҳар 24 соатда	20 мг, бир марталик доза	2,0-баробар ↑
Гемфиброзил 600 мг суткада 2 марта, 7 кун	80 мг, бир марталик доза	1,9-баробар ↑
Элтромбопаг 75 мг суткада 1 марта, 5 кун	10 мг, бир марталик доза	1,6-баробар ↑
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг суткада 2 марта, 7 кун	10 мг суткада 1 марта, 7 кун	1,5-баробар ↑
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг суткада 2 марта, 11 кун	10 мг, бир марталик доза	1,4-баробар ↑
Дронедарон 400 мг суткада 2 марта	маълумотлар йўқ	1,4-баробар ↑
Итраконазол 200 мг суткада 1 марта, 5 кун	10 мг, бир марталик доза	1,4-баробар ↑ **
Эзетимиб 10 мг суткада 1 марта, 14 кун	10 мг суткада 1 марта, 14 кун	1,2-баробар ↑ **
Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг суткада 2 марта, 8 кун	10 мг, бир марталик доза	↔
Алеглитазар 0,3 мг, 7 кун	40 мг, 7 кун	↔
Силимарин 140 мг суткада 3 марта, 5 кун	10 мг, бир марталик доза	↔
Фенофибрат 67 мг суткада 3 марта, 7 кун	10 мг, 7 кун	↔
Рифампицин 450 мг суткада 1 марта, 7 кун	20 мг, бир марталик доза	↔
Кетоконазол 200 мг суткада 2 марта, 7 кун	80 мг, бир марталик доза	↔
Флуконазол 200 мг суткада 1 марта, 11 кун	80 мг, бир марталик доза	↔
Эритромицин 500 мг суткада 4 марта, 7 кун	80 мг, бир марталик доза	20% ↓
Байкалин 50 мг суткада 3 марта, 14 кун	20 мг, бир марталик доза	47% ↓

*Маълумотлар дори воситалари билан мажмуада қўлланганида ва монотерапияда розувастатин учун AUC қийматлари ўртасидаги оддий нисбатни акс эттирувчи
х-баробарлик ўзгаришлар сифатида, ва дори воситалари билан мажмуада қўлланганида ва монотерапияда розувастатин учун AUC қийматлари ўртасидаги % фарқни акс эттирувчи % ўзгаришлар сифатида тақдим этилган.

Ошиши – “↑” сифатида, ўзгаришни бўлмаслиги – “↔” сифатида, пасайиши – “↓” сифатида кўрсатилган.

**Розувастатинни турли дозалардаги ўзаро таъсирларини ўрганиш юзасидан ўтказилган бир қанча тадқиқотлар ўтказилган (жадвалда энг аҳамиятли нисбатлар кўрсатилган).

Розувастатиннинг бирга қўлланиладиган дори воситаларга нисбатан самаралари

К витаминининг антагонистлари. Бошқа ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари қўлланганида бўлгани каби, розувастатин К витаминининг антагонистлари (масалан, варфарин ёки кумаринлар гуруҳига мансуб бошқа антикоагулянт) билан бирга қўлланганида мажмуавий даволашнинг бошланишида ёки розувастатиннинг дозаси оширилганида пациентларда халқаро нормаллаштирилган нисбат (ХНН) ошиши мумкин. Розувастатинни қўллаш тўхтатилганида ёки дозаси пасайтирилганида ХНН кўрсаткичи пасайиши мумкин. Бундай ҳолатларда пациентларда ХНН ни мувофиқ мониторингини ўтказиш керак.

Перорал контрацептивлар/гормонал ўринбосар даволаш (ГЎД). Розувастатин ва перорал контрацептивлар бирга қўлланганида этинилэстрадиол ва норгестрел учун AUC қиймати мувофиқ равишда 26% ва 34% га ошган, перорал контрацептивларнинг дозалаш тартибини танлашда бу ҳолатни инобатга олиш керак. Розувастатин ва ГЎД билан бир вақтда даволанаётган субъектларда дори воситаларнинг фармакокинетик кўрсаткичлари хақида маълумотлар мавжуд эмас, шунинг учун юқорида кўрсатилган ўзгаришларни ривожланиш ҳавфини истисно қилиш мумкин эмас. Шундай бўлса-да, бундай мажмуалар клиник тадқиқотларда аёлларда кенг қўлланилган ва яхши ўзлаштирилган.

Бошқа дори воситалари

Дигоксин. Специфик ўзаро таъсирини ўрганиш юзасидан ўтказилган тадқиқотларнинг маълумотларига асосланиб, дигоксин билан клиник аҳамиятли ўзаро таъсири кутилмайди.

Фузидин кислотаси. Розувастатин ва фузидин кислотаси ўртасидаги ўзаро таъсирни ўрганиш юзасидан тадқиқотлар ўтказилмаган. Фузидин кислотасини сақловчи тизимли препаратлар статинлар билан бир вақтда қўлланганида миопатия, жумладан рабдомиолизни ривожланиш ҳавфи ошиши мумкин. Ушбу ўзаро таъсир механизми (у фармакодинамик, фармакокинетик ёки мажмуавий бўлишидан қатъий назар) номаълум. Бундай мажмуалар билан даволанган пациентларда рабдомиолизни ривожланиш ҳолатлари (шу жумладан ўлим билан якунланган) кузатилган.

Фузидин кислотасини сақловчи тизимли препаратларни қўллаш зарурати туғилганида, уларни бутун қўллаш даврида Либестрим билан даволашни тўхтатиш керак.

Болалар

Розувастатинни дорилар билан ўзаро таъсирини ўрганиш юзасидан тадқиқотлар фақат катталарда ўтказилган; болаларда ўзаро таъсир даражаси номаълум.

 

Махсус кўрсатмалар

Буйракларга таъсири

Асосан буйрак найчалари сабабли юзага келган протеинурия (тест-тасма ёрдамида ўтказилган таҳлил) розувастатинни янада юқорироқ дозаларда, хусусан 40 мг дан қабул қилган пациентларда кузатилган, ва кўпгина ҳолатларда транзитор ёки вақти-вақти билан кузатиладиган характерга эга бўлган. Протеинурия буйрак функциясини ўткир ёки зўрайиб борувчи бузилишларини прогностик ривожланиш омили эмаслиги аниқланган. Постмаркетинг даврда буйрак томонидан кузатиладиган оғир асоратлар розувастатин кўпинча 40 мг дозада қўлланганида кузатилган. Дори воситасини 40 мг дозада қабул қилаётган пациентларни мунтазам равишда мониторинг қилинганида буйраклар функциясини баҳолаш керак бўлади.

Скелет мушак тўқимасига таъсири

Розувастатинни, айниқса 20 мг дан юқори дозаларда қабул қилган пациентларда скелет мушак тўқимаси томонидан реакциялар, масалан, миалгия, миопатия ва кам ҳолларда рабдомиолиз кузатилган. Жуда кам ҳолатларда ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари билан мажмуада эзетимиб қўлланганида рабдомиолиз ривожланганлиги хақида хабар тушган. Розувастатин эзетимиб билан мажмуада қўлланганида дори воситаларининг фармакодинамик ўзаро таъсирини истисно қилиш мумкин эмаслиги туфайли, эҳтиёткорликка риоя қилиш керак. ГМГ-КоА-редуктазанинг бошқа ингибиторлари билан бўлгани каби, постмаркетинг даврда рабдомиолиз ҳолатлари розувастатин кўпинча 40 мг дозада қўлланганида кузатилган.

Қон зардобидаги КК нинг даражасини аниқлаш

Оғир жисмоний юкламадан кейин ёки КК нинг даражасини ошишига сабаб бўлиши мумкин бўлган муқобил сабаб бўлганида қон зардобидаги КК нинг даражасини аниқлаш керак эмас, чунки бу ҳолат таҳлил натижаларини интерпретация қилишда қийинчилик туғдириши мумкин. Агар даволашни бошлашдан аввал қон зардобидаги КК нинг дастлабки даражаси анча ошган бўлса (НҚЮЧ дан 5 баробардан юқори бўлса), 5-7 кундан кейин тасдиқлаш учун такрорий таҳлил ўтказиш керак. Агар қон зардобидаги КК нинг даражаси такроран таҳлил қилинганида НҚЮЧ дан 5 баробардан юқори бўлса, Либестрим препарати билан даволаш мумкин эмас.

Даволашни бошлашдан олдин

Либестрим препаратини, бошқа ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари каби, миопатия/ рабдомиолизни ривожланишига олиб келувчи омилларга эга бўлган пациентларда эҳтиёткорлик билан қўллаш керак; бундай омилларга: буйрак етишмовчилиги; гипотиреоз; анамнезида, шу жумладан оилавий анамнезда наслий мушак касалликларини бўлиши; анамнезида мушак тўқимасига бошқа ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари ёки фибратларни қўллаш билан боғлиқ бўлган токсик таъсири; алкоголга қарамлик; 70 ёшдан ошган пациентлар; қон плазмасида дори воситасининг концентрацияси ошиши мумкин бўлган вазиятлар; фибратларни бир вақтда қўллаш киради.

Бундай пациентларда препаратни қўллаш билан боғлиқ бўлган потенциал фойда ва ҳавфлар нисбатини баҳолаш керак; шунингдек бундай пациентларни клиник мониторингини таъминлаш тавсия этилади. Агар қон зардобидаги КК нинг дастлабки даражаси аҳамиятли даражада ошган (НҚЮЧ дан 5 баробардан кўп) бўлган, Либестрим препарати билан даволашни бошлаш мумкин эмас.

Даволаниш вақтида

Пациентлар, мушакларда номаълум этиологияли оғриқ, мушаклар заифлиги ёки мушак спазмлари пайдо бўлганида, айниқса агар улар лоҳаслик ёки тана хароратини кўтарилиши билан кечса, улар хақида зудлик билан шифокорга хабар бериш керак. Бундай пациентларда қон зардобидаги КК нинг даражасини аниқлаш керак. Агар қон зардобида КК нинг даражаси аҳамиятли даражада ошган (НҚЮЧ дан 5 баробардан кўп) бўлса, ёки мушак симптомлари оғир даражада бўлса ва кундалик дискомфорт чақирса (ҳатто агар КК нинг даражаси НҚЮЧ дан 5 баробар ва ундан кам бўлса ҳам), Либестрим билан даволашни тўхтатиш керак. Симптомлар йўқолганида ва қон зардобидаги КК нинг даражаси нормал қийматларгача пасайганида, Либестрим ёки ГМГ-КоА-редуктазанинг муқобил ингибитори билан даволашни минимал дозаларда давом эттириш масаласини кўриб чиқиш керак, бунда пациентларни синчков кузатувини таъминлаш керак. Симптомлар бўлмаганида пациентларнинг қон зардобидаги КК нинг даражасини мунтазам мониторингини ўтказиш талаб этилмайди. Жуда кам ҳолатларда статинлар, шу жумладан розувастатин билан даволаниш вақтида ҳам, даволаш тугаганидан кейин ҳам пациентларда ИБНМ ривожланган. ИБНМ клиник жиҳатдан оёқларнинг проксимал мушакларини заифлиги ва қон зардобида КК нинг даражасини ошиши билан намоён бўлади, улар ҳатто статинлар билан даволаш тўхтатилганидан кейин ҳам сақланиб қолади.

Пациентларнинг катта бўлмаган миқдоридан олинган клиник тадқиқотларнинг маълумотлари, розувастатин бошқа дори воситалари билан мажмуада қўлланганида скелет мушак тўқимасига нисбатан унинг салбий таъсири кучаймаслигини кўрсатади. Шундай бўлса-да, бошқа ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторларини фибратлар билан, шу жумладан гемфиброзил, циклоспорин, никотин кислотаси, азоллар гуруҳига мансуб замбуруғларга қарши воситалар, протеаза ингибиторлари ва макролидлар гуруҳига мансуб антибиотиклар билан бирга қабул қилган пациентларда миозит ва миопатия каби ножўя реакциялар кўпроқ кузатилган. Гемфиброзил айрим ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари билан бир вақтда қўлланганида миопатияни ривожланиш ҳавфи ошади, шунинг учун Либестрим препаратини гемфиброзил билан мажмуада қўллаш тавсия этилмайди. Липидлар профилини кейинчалик яхшилаш мақсадида Либестрим препаратини фибратлар ёки никотин кислотаси билан бирга қўллаш афзаллигини бундай мажмуаларни қўллаш билан боғлиқ бўлган потенциал ҳавфлар билан нисбатини синчиклаб баҳолаш керак. Розувастатинни 40 мг дозада фибратлар билан мажмуада қўллаш мумкин эмас.

Либестрим препаратини таркибида фузидин кислотасини сақловчи тизимли препаратлар билан бир вақтда ёки уларни қабул қилиш тўхтатилганидан сўнг 7 кун давомида қўллаш мумкин эмас. Таркибида фузидин кислотасини сақловчи тизимли препаратларни қўллаш зарурати бўлганида, уларни бутун қўллаш давомида статинлар билан даволашни тўхтатиш керак. Статинларни фузидин кислотаси билан мажмуада қабул қилган пациентларда рабдомиолиз (баъзида ўлим билан якунланган) ҳолатлари кузатилган. Пациентлар скелет мушаклари томонидан ҳолсизлик, оғриқ ёки юқори сезувчанлик каби симптомлар кузатилганлиги хақида зудлик билан шифокорга мурожаат қилиш керак. Статинлар билан даволашни фузидин кислотасини сақловчи препаратлар охирги марта қабул қилинганидан сўнг етти кундан кейин давом эттириш мумкин. Фузидин кислотасини сақловчи тизимли препаратлар билан узоқ муддат даволаш зарур бўлган айрим ҳолатларда, масалан оғир даражадаги инфекцияларда, уларни Либестрим билан мажмуада қўллаш масаласини фақат фойда/ҳавф нисбати синчиклаб баҳолангандан кейин индивидуал равишда ҳал қилиш керак; бундай мажмуалар қўлланганида пациентлар синчков тиббий кузатув остида бўлишлари керак.

Либестрим препаратини миопатияни ривожланишига тахмин қилинган ёки рабдомиолиз оқибатида иккиламчи буйрак етишмовчилигини ривожланишига мойиллиги бўлган ўткир оғир ҳолатлардаги (масалан, сепсис, артериал гипотензия, оғир даражадаги жарроҳлик аралашуви, жароҳат, оғир метаболик, эндокрин бузилишлари ёки электролитлар мувозанатини бузилишлари, ёки назорат қилиб бўлмайдиган тиришишлар бўлган) пациентларда қўллаш мумкин эмас.

Жигарга таъсири

Бошқа ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари каби, Либестрим препаратини алкоголни ҳаддан ташқари катта миқдорларда истеъмол қиладиган ва/ёки анамнезида жигар касалликлари бўлган пациентларда эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.

Либестрим билан даволашни бошлашдан аввал, шунингдек даволаш бошланганидан сўнг 3 ойдан кейин жигарнинг функционал кўрсаткичларини баҳолаш тавсия этилади. Агар қон зардобидаги трансаминазаларнинг даражаси НҚЮЧ дан 3 баробардан кўпроқ ошса, препаратни қабул қилишни тўхтатиш ёки унинг дозасини камайтириш керак. Постмаркетинг даврда жигар томонидан кузатиладиган оғир асоратлар (асосан қон зардобида жигар трансаминазаларининг даражаларини ошиши) розувастатин кўпинча
40 мг дозада қўлланганида кузатилган.

Ривожланиши гипотиреоз ёки нефротик синдром билан боғлиқ бўлган иккиламчи гиперхолестеринемия билан хасталанган пациентларда, Либестрим препарати билан даволашни бошлашдан олдин асосий касалликни даволаш керак.

Ирқий мансублик

Фармакокинетик тадқиқотларнинг натижалари, осиёлик субъектларда розувастатиннинг қон плазмасидаги концентрациялари европа вакилларидаги шундай кўрсаткичлардан юқори бўлишидан далолат беради.

Протеаза ингибиторлари

Ритонавир билан мажмуада турли протеаза ингибиторлари билан бир вақтда қўлланганида розувастатиннинг қон плазмасидаги концентрациясини ошиши кузатилган. ОИТВ билан хасталанган, шунингдек протеаза ингибиторлари билан даволанаётган пациентларда Либестрим ишлатилганида, ҳам даволаш бошланишида, ҳам препаратнинг дозаси оширилганида липидлар профилига ижобий таъсир қилишини, розувастатиннинг қон плазмасидаги концентрациясини ошишини ҳам эътиборга олиш керак. Агар препаратнинг дозасига мувофиқ равишда тузатиш киритилмаса, Либестрим препаратини айрим протеаза ингибиторлари билан бирга қўллаш тавсия этилмайди.

Ўпканинг интерстициал касаллиги

Айрим статинлар қўлланганида, айниқса узоқ муддат қўлланганида ўпканинг интерстициал касаллигини ягона ҳолатларда ривожланганлиги хақида хабар берилган. Касаллик ҳансираш, қуруқ йўтал ва умумий аҳволни ёмонлашиши (толиқиш, тана вазнини пасайиши ва тана хароратини ошиши) намоён бўлиши мумкин. Пациентда ўпканинг интерстициал касаллиги ривожланганлигига шубҳа қилинганида статинлар билан даволашни тўхтатиш керак.

Қандли диабет

Статинлар қонда глюкозанинг даражасини оширишидан (синф-самара) далолат берувчи маълумотлар мавжуд. Қандли диабетни ривожланиш ҳавфи юқори бўлган айрим пациентларда қондаги глюкозанинг концентрациясини шундай даражага етказиш мумкинки, бунда қандли диабетни стандарт даволаш керак. Бироқ гипергликемияни ривожланиш ҳавфи юрак-қон томир асоратларини ривожланиш ҳавфини пасайтиришга нисбатан статинларни қўллаш афзаллигидан юқори бўлмайди ва статинлар билан даволашни тўхтатиш учун сабаб бўлиши мумкин эмас. Ҳавф гуруҳларини кирувчи (қондаги глюкозанинг даражаси оч қоринга 5,6 дан 6,9 ммоль/л гача, ТВИ 30 кг/м², қонда триглицеридларнинг даражасини юқори бўлиши, артериал гипертензия) пациентларни клиник жаҳатдан кузатувни таъминлаш, шунингдек уларда қоннинг биокимёвий кўрсаткичларини миллий тавсияларга мувофиқ равишда мониторингини ўтказиш керак.

Бир клиник тадқиқотда қондаги глюкозанинг даражалари оч қоринга асосан 5,6 дан
6,9 ммоль/л гача бўлган пациентларда қандли диабетни ривожланиш тезлиги розувастатин қўлланганида 2,8% ни ва плацебо қўлланганида 2,3% ни ташкил этган.

Болалар

6 ёшдан 17 ёшгача бўлган болаларда бир чизиқли ўсиш, тана вазни, ТВИ (тана вазни индекси) ва иккиламчи жинсий белгилар (Таннер босқичи) ни ривожланишига розувастатинни таъсири икки йиллик клиник тадқиқотда баҳоланган, икки йил давомида даволашдан кейин дори воситасини ўсишга, тана вазни, ТВИ ёки жинсий етилишга клиник аҳамиятли таъсири аниқланмаган.

Розувастатинни 52 ҳафта давомида қабул қилган болалар ва ўсмирларда ўтказилган клиник тадқиқотда, қон зардобидаги КК нинг юқори даражалари (НҚЮЧ дан 10 баробардан юқори бўлиши) ва жисмоний юкламадан кейинги мушак симптомлари ёки юқори жисмоний фаоллик катталарда ўтказилган клиник тадқиқотлардагига нисбатан кўпроқ кузатилган.

Ёрдамчи моддалар

Либестрим таркибида лактоза сақлайди, шунинг учун галактозани ўзлаштиролмаслик, лактаза етишмовчилиги ёки глюкоза-галактоза мальабсорбцияси билан характерланадиган кам учрайдиган наслий касалликлари бўлган пациентларга ушбу дори препаратини буюриш мумкин эмас.

Ҳомиладорликда ва лактация даврида қўлланиши

Аёлларда ҳомиладорлик ва лактация вақтида Либестрим препаратини қўллаш мумкин эмас.

Либестрим билан даволанаётган туғруқ ёшидаги аёллар ишончли контрацепция усулларидан фойдаланишлари керак.

Холестерин ва унинг бошқа биосинтез маҳсулотлари ҳомилани ривожланишида муҳим роль ўйнайдилар; ГМГ-КоА-редуктазани ингибицияси билан боғлиқ потенциал ҳавфлар ҳомиладорлик вақтида она учун розувастатин билан даволаш афзаллигидан устун туради. Ҳайвонларда ўтказилган, дори воситасини репродуктив токсиклигидан далолат берувчи экспериментал тадқиқотларнинг маълумотлари чекланган. Либестрим билан даволанаётган аёлларда ҳомиладорлик кузатилганида, уни қабул қилишни зудлик билан тўхтатиш керак.

Розувастатин каламушларда кўкрак сути билан ажралиб чиқади. Дори воситасини одамнинг кўкрак сути билан ажралиб чиқиши хақида маъмуотлар мавжуд эмас.

 

 

Автотранспортни ҳайдаш ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири

Автотранспортни ҳайдаш ва механизмларни бошқариш қобилиятига розувастатинни таъсир қилиши юзасидан тадқиқотлар ўтказилмаган, бироқ препаратнинг фармакодинамик ҳусусиятларини инобатга олиб, дори воситасини ушбу қобилиятларга таъсир кўрсатиш эҳтимоли кам. Розувастатин билан даволаниш вақтида бош айланиши ривожланиши мумкин, автотранспорт ёки механизмларни бошқаришда буни инобатга олиш керак.

 

Дозани ошириб юборилиши

Розувастатиннинг дозаси ошириб юборилганида махсус давоси йўқ, зарурат бўлганида симптоматик ва қўллаб қувватловчи даволаш ўтказиш керак. Жигар функциясини ва қон зардобидаги КК нинг даражасини назорат қилиш керак. Гемодиализни самара бериш эҳтимоли кам.

 

Чиқарилиш шакли

Плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар. 10 таблеткадан блистерда. 2, 3, 5, 6 ёки
9 блистер тиббиётда қўлланилишига дори йўриқномаси билан бирга картон қутига жойланган.

 

Сақлаш шароити

Намликдан ҳимояланган жойда 25°С дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

Болалар ололмайдиган жойда сақлансин!

 

Яроқлилик муддати

Ишлаб чиқарилган санадан бошлаб 3 йил.

Яроқлилик муддати тугаганидан сўнг қўлланилмасин.

 

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.

 

Ишлаб чиқарилган

“Уорлд Медицин Илач Сан. ве Тидж. А.Ш.”, Туркия

(15 Теммуз Мах. Джами Йолу Джад. № 50 Гюнешли Багджилар / Истамбул)

“World Medicine Ilaç San. ve Tic. А.Ş.”, Turkey

(15 Temmuz Mah. Cami Yolu Cad. No: 50 Güneşli Bağcılar / İstanbul).