ЛИБЕСТРИМ

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Средства, влияющие на обмен липидов. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

 

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

ФАРМАКОДИНАМИКА

Механизм действия

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) - фермента, от активности которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзима А в мевалоновую кислоту (предшественник холестерина). Основное место действия розувастатина - печень, орган-мишень, который обеспечивает снижение уровня холестерина в крови.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП; он также ингибирует синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени, уменьшая тем самым общее количество ЛПОНП и ЛПНП в крови.

 

 

Фармакодинамические эффекты

При применении розувастатина снижаются повышенные уровни холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина (общий ХС) и триглицеридов (ТГ) в крови и повышаются уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Лекарственное средство также снижает уровни аполипопротеина В (ApoB), холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС-неЛПВП), холестерина ЛПОНП (ХС-ЛПОНП), триглицеридов ЛПОНП (ТГ-ЛПОНП) и повышает уровни аполипопротеина А-I (ApoA-I) в крови (см. Таблицу 1). При использовании розувастатина снижаются соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и ApoB/ApoA-I.

 

Таблица 1. Ответ на терапию розувастатином в различных дозах у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (типы IIa и IIb) (скорректированное среднее значение изменений относительно исходного уровня в процентах)

Доза	Количество пациентов	ХС-ЛПНП	Общий ХС	ХС-ЛПВП	TГ	ХС-неЛПВП	ApoB	ApoA-I
Плацебо	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

 

Терапевтический эффект развивается в течение 1 недели после начала лечения розувастатином, через 2 недели отмечается ответ, равный 90%-ому от максимального. Максимальный ответ, как правило, развивается в течение 4 недель терапии и сохраняется впоследствии.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Всасывание

После перорального приема препарата максимальная концентрация розувастатина в плазме крови (C_max) достигается приблизительно через 5 часов, его абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Распределение

Розувастатин активно накапливается в печени, которая является основным местом синтеза холестерина и элиминации ХС-ЛПНП. Объем распределения лекарственного средства составляет приблизительно 134 л. Степень связывания розувастатина с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) составляет около 90%.

Метаболизм

Розувастатин метаболизируется в незначительной степени (приблизительно 10%). Данные исследований in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что изоферменты системы цитохрома Р450 играют незначительную роль в метаболизме розувастатина; основным изоферментом, участвующим в процессе биотрансформации лекарственного средства, является CYP2C9, изоферменты CYP2C19, 3A4 и 2D6 играют менее значимую роль. Основными идентифицированными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактонный метаболиты. N-десметиловый метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактонная форма считается фармакологически неактивной. Более 90% фармакологической активности в отношении ингибирования циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы приходится на розувастатин.

Выведение

Около 90% от дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через желудочно-кишечный тракт (включая абсорбированное и неабсорбированное активное вещество), оставшаяся часть выводится с мочой (около 5% от дозы лекарственного средства выводится с мочой в неизмененном виде). Период полувыведения лекарственного средства из плазмы крови составляет примерно 19 часов, он не изменяется при увеличении дозы розувастатина. Среднее геометрическое значение плазменного клиренса розувастатина составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в захвате розувастатина клетками печени участвует мембранный белок-переносчик органических анионов типа С (OATP-C), который также играет важную роль в выведении розувастатина из печени.

Линейность

Концентрация розувастатина в плазме крови увеличивается пропорционально введенной дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при применении лекарственного средства несколько раз в сутки.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Не обнаружено клинически значимого влияния таких параметров, как возраст или пол, на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Концентрации лекарственного средства в плазме крови у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, по-видимому, были ниже или аналогичны таковым у взрослых пациентов с дислипидемией (см. ниже).

Расовая принадлежность

Данные фармакокинетических исследований свидетельствуют, что у субъектов азиатского происхождения (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) медианные значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и C_max для розувастатина в 2 раза превышают таковые у представителей европеоидной расы; при этом у индийцев медианные значения AUC и C_max были выше в 1,3 раза. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах у представителей европеоидной и негроидной рас не обнаружено.

Почечная недостаточность

Концентрации розувастатина или N-десметилового метаболита в плазме крови у субъектов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести значительно не изменялись. У субъектов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) концентрации розувастатина в плазме крови повышались в 3 раза, а его N-десметилового метаболита в 9 раз по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Равновесные концентрации розувастатина в плазме крови у субъектов, находящихся на гемодиализе, были приблизительно на 50% выше таковых у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

Концентрации розувастатина в плазме крови у субъектов с печеночной недостаточностью (7 баллов или меньше по шкале Чайлд-Пью) значительно не увеличивались. При этом у двух субъектов с печеночной недостаточностью (8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отмечалось повышение концентраций лекарственного средства в плазме крови не менее чем в 2 раза по сравнению с таковыми у субъектов, имеющих более низкие баллы по шкале Чайлд-Пью. Опыт применения розувастатина у субъектов с печеночной недостаточностью (свыше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствует.

Генетический полиморфизм

В процессе распределения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в организме, включая розувастатин, участвуют транспортный белок OATP1B1 и белок резистентности рака молочной железы (BCRP). У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) концентрации розувастатина в плазме крови могут быть более высокими. Генотипы SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA обуславливают более высокие значения концентраций розувастатина в плазме крови (оценка по AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC. Специфическое генотипирование в клинической практике не имеет широкого применения, однако у пациентов с уже известными такими генотипами рекомендуется использовать розувастатин в более низкой суточной дозе.

Дети

В двух фармакокинетических исследованиях у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов), которые получали розувастатин (в форме таблеток), было установлено, что его концентрации в плазме крови у детей ниже или сходны с таковыми у взрослых пациентов. Концентрация розувастатина в плазме крови в течение двухлетнего периода была прогнозируемой, учитывая дозу и интервал введения лекарственного средства.

 

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Лечение гиперхолестеринемии

У взрослых, подростков и детей в возрасте 6 лет и старше с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанной дислипидемией (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы (например, физическая нагрузка, снижение массы тела) не обеспечивают надлежащего ответа.

У взрослых, подростков и детей в возрасте 6 лет и старше с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к диете и другим методам лечения, направленным на снижение уровня липидов в плазме крови (например, аферез ЛПНП), или в случае, когда отсутствует возможность использовать такие методы.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Профилактика тяжелых сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с высоким риском развития первого сердечно-сосудистого осложнения в качестве дополнительной меры на фоне коррекции других факторов риска.

 

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

До начала лечения Либестримом пациент должен быть переведен на стандартную диету с низким содержанием холестерина, которую необходимо соблюдать в течение курса терапии.

Дозу препарата необходимо подбирать индивидуально согласно цели терапии и ответу пациента на лечение с учетом соответствующих текущих рекомендаций.

Либестрим можно принимать в любое время суток независимо от времени приема пищи.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендованная начальная доза составляет 5 или 10 мг розувастатина внутрь 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не принимавших статины, так и для пациентов, которые были переведены с терапии другим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы необходимо учитывать у каждого пациента в отдельности уровень холестерина в плазме крови, риск сердечно-сосудистых осложнений, а также потенциальный риск возникновения нежелательных реакций (см. ниже). При необходимости доза розувастатина может быть увеличена в два раза через 4 недели лечения. Сообщения о нежелательных реакциях при использовании лекарственного средства в дозировке 40 мг регистрировались чаще, чем при применении в более низких дозах. Поэтому вопрос об использовании розувастатина в максимальной дозе 40 мг следует рассматривать только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (в частности, у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых цель лечения не достигнута при применении лекарственного средства в дозе 20 мг, при этом необходимо проводить регулярный мониторинг пациентов. В начале терапии розувастатином в дозах 40 мг рекомендуется обеспечить врачебное наблюдение за пациентами.

 

 

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

В клиническом исследовании для снижения риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений розувастатин использовали в дозе 20 мг в сутки.

Дети

Лечение Либестримом у детей должны проводить только специалисты.

Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (стадии Таннера < II-V)

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

У детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией начальная доза обычно составляет 5 мг розувастатина в сутки.

• У детей в возрасте от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией дозовый диапазон, как правило, составляет 5-10 мг розувастатина внутрь 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах свыше 10 мг в этой возрастной группе пациентов не изучались.
• У детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией дозовый диапазон, как правило, составляет 5-20 мг розувастатина внутрь 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах свыше 20 мг в этой возрастной группе пациентов не изучались.

Дозу препарата у детей необходимо подбирать индивидуально в зависимости от переносимости и ответа на лечение с учетом соответствующих рекомендаций. До начала лечения Либестримом дети и подростки должны быть переведены на стандартную диету с низким содержанием холестерина, которую необходимо соблюдать в течение курса терапии.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

У детей в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендованная максимальная доза составляет 20 мг розувастатина 1 раз в сутки.

Рекомендованная начальная доза составляет 5-10 мг 1 раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предыдущего лечения статинами. Терапию с использованием максимальной дозы розувастатина у детей 20 мг необходимо проводить, принимая во внимание индивидуальную переносимость и ответ на лечение, с учетом соответствующих рекомендаций. До начала лечения Либестримом дети и подростки должны быть переведены на стандартную диету с низким содержанием холестерина, которую необходимо соблюдать в течение курса терапии.

Опыт применения розувастатина в дозах, отличных от 20 мг, в этой возрастной группе пациентов ограничен.

Не следует использовать Либестрим 40 мг у детей.

Дети в возрасте младше 6 лет

Безопасность и эффективность применения розувастатина у детей младше 6 лет не изучались, поэтому не рекомендуется использовать Либестрим у детей младше 6 лет.

Применение у пациентов пожилого возраста

Начальная рекомендованная доза у пациентов старше 70 лет составляет 5 мг розувастатина; коррекция дозы лекарственного средства в зависимости от возраста не требуется.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. Начальная рекомендованная доза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) составляет 5 мг розувастатина; использование лекарственного средства в дозе 40 мг у таких пациентов противопоказано. Применение Либестрима в любой дозировке противопоказано у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Применение у пациентов с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени концентрации розувастатина в плазме крови либо не изменялись (7 баллов или меньше по шкале Чайлд-Пью), либо повышались (8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). У пациентов с нарушениями функции печени (8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) необходимо оценивать функцию почек. Опыт использования лекарственного средства у пациентов с нарушениями функции печени (свыше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствует. Применение Либестрима противопоказано у пациентов с заболеваниями печени в активной фазе.

Расовая принадлежность

У субъектов азиатского происхождения отмечались более высокие концентрации розувастатина в плазме крови, поэтому рекомендуемая начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг; применения розувастатина в дозе 40 мг противопоказано у таких пациентов.

Генетический полиморфизм

Известны определенные варианты генетического полиморфизма, которые обуславливают повышение концентрации розувастатина в плазме крови; у пациентов с подобными вариантами генетического полиморфизма рекомендуется использовать розувастатин в более низкой суточной дозе.

Применение у пациентов, которые имеют факторы, предрасполагающие к развитию миопатии

Рекомендуемая начальная доза у пациентов, которые имеют факторы, предрасполагающие к развитию миопатии, составляет 5 мг розувастатина; применения лекарственного средства в дозе 40 мг противопоказано у некоторых из них.

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) увеличивается при применении розувастатина одновременно с некоторыми лекарственными средствами, которые могут повышать его концентрацию в плазме крови в результате взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром). В ситуациях, когда имеется такая возможность, следует использовать альтернативные лекарственные средства, а также, при необходимости, следует рассматривать вопрос о временном прекращении терапии Либестримом. В случаях, когда нет возможности избежать одновременного применения вышеуказанных лекарственных средств с Либестримом, необходимо тщательно оценить преимущества и риски комбинированной терапии и рассмотреть вопрос о коррекции дозы розувастатина.

 

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

- гиперчувствительность к розувастатину или к любому из вспомогательных веществ препарата;

- заболевание печени в активной фазе, включая устойчивое повышение уровней трансаминаз в сыворотке крови неясной этиологии и любое повышение уровней трансаминаз в сыворотке крови, превышающее верхнюю границу нормальных значений (ВГНЗ) в 3 раза;

- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);

- миопатия;

- одновременное применение циклоспорина;

- период беременности и лактации.

Применение Либестрима противопоказано у женщин детородного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции.

Использование розувастатина в дозе 40 мг противопоказано у пациентов, которые имеют факторы, предрасполагающие к развитию миопатии/рабдомиолиза; к таким факторам относятся:

- почечная недостаточность средней степени тяжести (клиренс креатинина менее 60 мл/мин);

- гипотиреоз;

- наследственные мышечные заболевания в анамнезе, в том числе в семейном анамнезе;

- токсическое действие на мышечную ткань в анамнезе, связанное с применением других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

- алкогольная зависимость;

- ситуации, при которых возможно увеличение концентрации лекарственного средства в плазме крови;

- пациенты азиатского происхождения;

- одновременное применение фибратов.

 

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ

Как правило, нежелательные реакции, которые развиваются при применении розувастатина, незначительно выражены и носят транзиторный характер. В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов прекратили лечение розувастатином вследствие возникновения нежелательных реакций.

Нежелательные реакции, информация о которых получена из клинических и большого числа постмаркетинговых исследований, перечислены ниже в соответствии с системно-органными классами по MedDRA.

Параметры частоты нежелательных реакций определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000);частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет (частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак 5,6 ммоль/л и более, индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м², повышенные уровни триглицеридов в крови, артериальная гипертензия в анамнезе)).

Нарушения психики: частота неизвестна - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; очень редко - полинейропатия, потеря памяти; частота неизвестна - периферическая нейропатия, расстройства сна (включая бессонницу и ночные кошмары).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна - кашель, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - запор, тошнота, боль в животе; редко - панкреатит; частота неизвестна - диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение уровней печеночных трансаминаз в сыворотке крови; очень редко - желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия; редко - миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, лекарственно-индуцированная красная волчанка, разрыв мышц; очень редко - артралгия; частота неизвестна - нарушения со стороны связочного аппарата, иногда осложненные разрывом, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (ИОНМ).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения; частота неизвестна - отек.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения нежелательных реакций носит дозозависимый характер.

Влияние на почки

У пациентов, получавших терапию розувастатином, развивалась протеинурия (анализ с использованием тест-полосок), которая преимущественно имела канальцевое происхождение. У менее 1% пациентов, получавших розувастатин в дозах 10-20 мг, и приблизительно у 3% пациентов, получавших лекарственное средство в дозах 40 мг, отмечались изменения уровня белка в моче от отсутствия или следовых количеств до степени «2++» или более. Незначительные изменения от отсутствия или следовых количеств до степени «1+» были отмечены у пациентов, получавших розувастатин в дозе 20 мг. В большинстве случаев при продолжении терапии лекарственным средством протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно. В результате анализа имеющихся данных, полученных в клинических и постмаркетинговых исследованиях, не было установлено причинно-следственной связи между протеинурией и острыми или прогрессирующими нарушениями функции почек.

У пациентов, получавших лечение розувастатином, отмечалась гематурия; согласно данным клинических исследований частота ее развития низкая.

Влияние на скелетную мышечную ткань

У пациентов, получавших терапию розувастатином, особенно в дозах свыше 20 мг, отмечались реакции со стороны скелетной мышечной ткани, например миалгия, миопатия (включая миозит) и редко рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее.

У пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня креатинкиназы (КК) в сыворотке крови; в большинстве случаев изменения были незначительно выраженными и имели бессимптомный транзиторный характер. Лечение Либестримом следует прекратить, если уровень КК в сыворотке крови превышает ВГНЗ более чем в 5 раз.

Влияние на печень

Как и при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина у небольшого числа пациентов отмечалось дозозависимое повышение уровней трансаминаз в сыворотке крови; изменения преимущественно были незначительно выраженными и носили бессимптомный транзиторный характер.

При терапии некоторыми статинами отмечались такие нежелательные реакции, как сексуальная дисфункция и интерстициальная болезнь легких (единичные случаи, как правило, на фоне продолжительного лечения).

Случаи рабдомиолиза и тяжелых осложнений со стороны почек и печени (преимущественно повышение уровней печеночных трансаминаз в сыворотке крови) отмечались чаще при использовании розувастатина в дозе 40 мг.

Дети и подростки

В клиническом исследовании у детей и подростков, которые получали терапию розувастатином в течение 52 недель, повышенные уровни КК в сыворотке крови (более чем в 10 раз превышающие ВГНЗ) и мышечные симптомы после физической нагрузки или высокой физической активности отмечались чаще, чем в клинических исследованиях у взрослых. В отношении других аспектов профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходен с таковым у взрослых.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. При выявлении у пациента серьезной нежелательной реакции на лекарственное средство или появлении новой нежелательной реакции, не описанной в данном разделе, просим проинформировать в соответствии с Национальной системой фармаконадзора.

 

 

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Влияние на почки

Протеинурия (анализ с использованием тест-полосок), которая преимущественно имела канальцевое происхождение, отмечалась у пациентов, получавших более высокие дозы розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев носила транзиторный или периодический характер. Установлено, что протеинурия не является прогностическим фактором развития острых или прогрессирующих нарушений функции почек. В постмаркетинговом периоде тяжелые осложнения со стороны почек отмечались чаще при использовании розувастатина в дозе 40 мг. При регулярном мониторинге пациентов, получающих лекарственное средство в дозе 40 мг, следует оценивать функцию почек.

Влияние на скелетную мышечную ткань

У пациентов, получавших розувастатин, особенно в дозах свыше 20 мг, отмечались реакции со стороны скелетной мышечной ткани, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз. В очень редких случаях сообщалось о рабдомиолизе при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Так как нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств, при комбинированном применении розувастатина с эзетимибом необходимо соблюдать осторожность.

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в постмаркетинговом периоде случаи рабдомиолиза отмечались чаще при использовании розувастатина в дозе 40 мг.

Измерение уровня КК в сыворотке крови

Не следует измерять уровень КК в сыворотке крови после тяжелой физической нагрузки или при наличии возможной альтернативной причины, которая может обуславливать повышение уровня КК, так как это может затруднять интерпретацию результатов анализа. В случае если исходный уровень КК в сыворотке крови перед началом лечения значительно повышен (превышает ВГНЗ более чем в 5 раз), необходимо через 5-7 дней провести повторный подтверждающий анализ. Если при повторном анализе уровень КК в сыворотке крови также превышает ВГНЗ более чем в 5 раз, не следует начинать лечение Либестримом.

Перед началом лечения

Либестрим, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует использовать с осторожностью у пациентов, которые имеют факторы, предрасполагающие к развитию миопатии/рабдомиолиза; к таким факторам относятся:

- почечная недостаточность;

- гипотиреоз;

- наследственные мышечные заболевания в анамнезе, в том числе в семейном анамнезе;

- токсическое действие на мышечную ткань в анамнезе, связанное с применением других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

- алкогольная зависимость;

- возраст старше 70 лет;

- ситуации, при которых возможно увеличение концентрации лекарственного средства в плазме крови;

- одновременное применение фибратов.

У таких пациентов необходимо оценивать соотношение потенциальной пользы и рисков, связанных с использованием препарата; также рекомендуется обеспечить клинический мониторинг таких пациентов. Если исходный уровень КК в сыворотке крови значительно повышен (превышает ВГНЗ более чем в 5 раз), не следует начинать лечение Либестримом.

Во время лечения

Пациентам необходимо незамедлительно сообщать врачу о боли в мышцах неясной этиологии, мышечной слабости или мышечных спазмах, особенно, если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры тела. У таких пациентов следует определить уровень КК в сыворотке крови. Лечение Либестримом следует прекратить, если уровень КК в сыворотке крови значительно повышен (превышает ВГНЗ более чем в 5 раз) или если мышечные симптомы носят тяжелый характер и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень КК превышает ВГНЗ в 5 раз и менее). В случае исчезновения симптомов и снижения уровня КК в сыворотке крови до нормальных значений, следует рассмотреть вопрос о продолжении терапии Либестримом или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в минимальных дозах, при этом необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами. В отсутствие симптомов регулярный мониторинг уровня КК в сыворотке крови у пациентов, как правило, не требуется. В очень редких случаях, как во время, так и после окончания терапии статинами, включая розувастатин, у пациентов развивалась ИОНМ. ИОНМ клинически проявляется слабостью проксимальных мышц конечностей и повышением уровня КК в сыворотке крови, которые сохраняются даже после прекращения терапии статинами.

Данные клинических исследований, полученные на небольшом количестве пациентов, указывают на отсутствие усиления негативного влияния в отношении скелетной мышечной ткани при комбинированном использовании розувастатина с другими лекарственными средствами. Тем не менее, у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы совместно с фибратами, включая гемфиброзил, циклоспорином, никотиновой кислотой, противогрибковыми средствами из группы азолов, ингибиторами протеазы и антибиотиками из группы макролидов, такие нежелательные реакции, как миозит и миопатия, отмечались чаще. При одновременном применении гемфиброзила с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы риск развития миопатии повышается, поэтому использовать Либестрим в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Преимущества совместного использования Либестрима с фибратами или никотиновой кислотой с целью дальнейшего улучшения липидного профиля необходимо тщательно оценивать в соотношении с потенциальными рисками, связанными с применением подобных комбинаций. Использование розувастатина в дозе 40 мг в комбинации с фибратами противопоказано.

Не следует использовать Либестрим одновременно с системными препаратами, содержащими фузидиевую кислоту, или в течение 7 дней после прекращения их применения. В случае необходимости применения системных препаратов, содержащих фузидиевую кислоту, на весь период их использования лечение статинами необходимо прекратить. У пациентов, принимавших статины в комбинации с фузидиевой кислотой, отмечались случаи рабдомиолиза (иногда с летальным исходом). Пациентам необходимо незамедлительно сообщать врачу о таких симптомах со стороны скелетных мышц, как слабость, боль или повышенная чувствительность. Терапию статинами можно продолжать через семь дней после последнего приема препаратов, содержащих фузидиевую кислоту. В исключительных случаях, когда необходима длительная терапия системными препаратами, содержащими фузидиевую кислоту, например при тяжелых инфекциях, решение об их использовании в комбинации с Либестримом следует принимать в индивидуальном порядке только после тщательной оценки соотношения польза/риск; при применении подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Не следует использовать Либестрим у пациентов в острых тяжелых состояниях, предполагающих развитие миопатии или предрасполагающих к развитию вторичной почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, сепсис, артериальная гипотензия, тяжелое хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Влияние на печень

Либестрим, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью использовать у пациентов, которые употребляют алкоголь в чрезмерных количествах и/или с заболеваниями печени в анамнезе.

Рекомендуется оценить функциональные показатели печени перед началом лечения Либестримом, а также через 3 месяца после начала терапии. Если уровни трансаминаз в сыворотке крови превышают ВГНЗ более чем в 3 раза, следует прекратить использование препарата или снизить его дозировку. В постмаркетинговом периоде тяжелые осложнения со стороны печени (преимущественно повышение уровней печеночных трансаминаз в сыворотке крови) отмечались чаще при использовании розувастатина в дозе 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, развитие которой обусловлено гипотиреозом или нефротическим синдромом, перед началом терапии Либестримом следует провести лечение основного заболевания.

Расовая принадлежность

Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют, что у субъектов азиатского происхождения концентрации розувастатина в плазме крови превышают таковые у представителей европеоидной расы.

Ингибиторы протеазы

При одновременном использовании с различными ингибиторами протеазы в комбинации с ритонавиром отмечалось повышение концентрации розувастатина в плазме крови. При использовании Либестрима у пациентов с ВИЧ, которые получают также терапию ингибиторами протеазы, как в начале лечения, так и при повышении дозы препарата следует принимать во внимание и благоприятное влияние на липидный профиль, и риск повышения концентрации розувастатина в плазме крови. Не рекомендуется совместное применение Либестрима с некоторыми ингибиторами протеазы в случае, если не проводится соответствующая коррекция дозы препарата.

Интерстициальная болезнь легких

Сообщалось о единичных случаях возникновения интерстициальной болезни легких при применении, особенно продолжительном, некоторых статинов. Болезнь может проявляться одышкой, непродуктивным кашлем и ухудшением общего самочувствия (усталость, снижение массы и повышение температуры тела). При подозрении на развитие интерстициальной болезни легких у пациента терапию статинами следует прекратить.

Сахарный диабет

Имеются данные, свидетельствующие о том, что статины повышают уровень глюкозы в крови (класс-эффект). У некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета концентрация глюкозы в крови может достигать такого уровня, при котором необходимо проводить стандартное лечение сахарного диабета. Однако риск возникновения гипергликемии не превышает преимущества использования статинов в отношении снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и не должен служить причиной для прекращения терапии статинами. Необходимо обеспечить клиническое наблюдение за пациентами из группы риска (уровень глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ более 30 кг/м², повышенные уровни триглицеридов в крови, артериальная гипертензия), а также проводить у них мониторинг биохимических показателей крови в соответствии с национальными рекомендациями.

В одном из клинических исследований частота возникновения сахарного диабета, преимущественно у пациентов с уровнями глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, составляла 2,8% при применении розувастатина и 2,3% при применении плацебо.

Дети

Влияние розувастатина на линейный рост, массу тела, ИМТ и развитие вторичных половых признаков (стадии Таннера) у детей в возрасте от 6 до 17 лет оценивалось в ходе двухлетнего исследования; после двух лет терапии значимого влияния лекарственного средства на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание не обнаружено.

В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышенные уровни КК в сыворотке крови (более чем в 10 раз превышающие ВГНЗ) и мышечные симптомы после физической нагрузки или высокой физической активности отмечались чаще, чем в клинических исследованиях у взрослых.

Вспомогательные вещества

Либестрим содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями, которые характеризуются непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не следует принимать данный лекарственный препарат.

 

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ К ВОЖДЕНИЮ АВТОТРАНСПОРТА И УПРАВЛЕНИЮ МЕХАНИЗМАМИ

Исследования влияния розувастатина на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводились, однако, учитывая фармакодинамические характеристики, маловероятно, что лекарственное средство будет оказывать влияние на эти способности. Во время лечения розувастатином может возникать головокружение, что следует принимать во внимание при управлении автотранспортом или механизмами.

 

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И ЛАКТАЦИИ

Применение Либестрима у женщин в период беременности и лактации противопоказано.

Женщины детородного возраста, получающие терапию Либестримом, должны использовать надежные методы контрацепции.

Холестерин и другие продукты его биосинтеза играют важную роль в развитии плода; потенциальные риски, связанные с ингибированием ГМГ-КоА-редуктазы, превышают преимущества терапии розувастатином для матери во время беременности. Данные экспериментальных исследований на животных, свидетельствующие о репродуктивной токсичности лекарственного средства, ограничены. При наступлении беременности у женщины, которая получает терапию Либестримом, его использование следует немедленно прекратить.

Розувастатин выделяется с грудным молоком у крыс. Данные о выделении лекарственного средства с грудным молоком у человека отсутствуют.

 

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

Эффекты совместно используемых лекарственных средств в отношении розувастатина

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, включая OATP1B1 и BCRP. При одновременном применении Либестрима с лекарственными средствами, ингибирующими вышеуказанные транспортные белки, концентрация розувастатина в плазме крови может повышаться, риск развития миопатии при этом увеличивается (см. Таблицу 2).

Циклоспорин

При совместном использовании с циклоспорином значения AUC для розувастатина в среднем в 7 раз превышали таковые у здоровых добровольцев (см. Таблицу 2). Применение Либестрима противопоказано у пациентов, получающих терапию циклоспорином. При комбинированном применении розувастатин не оказывал влияния на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

При совместном использовании с ингибиторами протеазы концентрация розувастатина в плазме крови может значительно увеличиваться (см. Таблицу 2); точный механизм взаимодействия лекарственных средств неизвестен. В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении розувастатина (10 мг) и комбинированного препарата, содержащего в своем составе два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев значения AUC и C_max для розувастатина были повышены приблизительно в 3 и 7 раз соответственно. Вопрос о совместном использовании Либестрима и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы следует рассматривать с учетом тщательной коррекции дозировки препарата, принимая во внимание ожидаемое повышение концентрации розувастатина в плазме крови (см. Таблицу 2).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства

При одновременном применении с гемфиброзилом значения C_max и AUC для розувастатина увеличивались в 2 раза.

На основании данных исследований специфических взаимодействий значимого фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. При совместном использовании гемфиброзила, фенофибрата или других фибратов и никотиновой кислоты в дозах, обеспечивающих гиполипидемическое действие (1 г/сутки и более), с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы риск развития миопатии повышается, вероятно, потому что они способны вызывать миопатию при монотерапии. Комбинированное применение розувастатина в дозе 40 мг с фибратами противопоказано, при использовании подобных комбинаций начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг.

Эзетимиб

При совместном использовании эзетимиба (10 мг) и розувастатина (10 мг) значения AUC для последнего у субъектов с гиперхолестеринемией увеличивались в 1,2 раза (см. Таблицу 2). Нельзя исключить риск фармакодинамического взаимодействия лекарственных средств в отношении развития нежелательных реакций.

Антациды

При одновременном приеме с антацидами (суспензия, содержащая гидроксиды алюминия и магния) концентрация розувастатина в плазме крови снижалась приблизительно на 50%. При приеме антацидов через 2 часа после приема розувастатина влияние на концентрацию в плазме крови последнего было менее значимым. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

При совместном использовании с эритромицином значения AUC и C_max для розувастатина снижались на 20% и 30% соответственно, что может быть связано с усилением моторики кишечника на фоне применения эритромицина.

Изоферменты системы цитохрома P450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома P450, кроме того, эти изоферменты играют незначительную роль в его метаболизме. Поэтому лекарственных взаимодействий на уровне цитохромом Р450-опосредованного метаболизма не ожидается. Клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитор CYP2C9 и 3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и 3A4) не обнаружено.

Взаимодействия, при которых необходимо корректировать дозу розувастатина (см. также Таблицу 2)

В случае возникновения необходимости использовать Либестрим одновременно с другими лекарственными средствами, которые в известной степени повышают концентрацию розувастатина в плазме крови, дозу препарата следует корректировать. Начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз в сутки, если ожидается повышение значений AUC для лекарственного средства приблизительно в 2 раза и выше. Максимальную суточную дозу розувастатина следует подбирать таким образом, чтобы его ожидаемая концентрация в плазме крови не превышала таковую при применении лекарственного средства в качестве монотерапии в суточной дозе 40 мг (например, при совместном применении с гемфиброзилом доза розувастатина 20 мг - повышение концентрации последнего в плазме крови в 1,9 раза; при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир доза розувастатина 10 мг - повышение концентрации последнего в плазме крови в 3,1 раза).

 

Таблица 2. Эффекты совместно используемых лекарственных средств в отношении концентрации розувастатина в плазме крови (AUC; в порядке уменьшения степени влияния) (данные получены из опубликованных клинических исследований)

Режим дозирования совместно используемого лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменение AUC для розувастатина*
Циклоспорин от 75 мг до 200 мг 2 раза в сутки, 6 месяцев	10 мг 1 раз в сутки, 10 дней	7,1-кратное ↑
Регорафениб 160 мг 1 раз в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	3,8-кратное ↑
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней	10 мг, однократная доза	3,1-кратное ↑
Велпатасвир 100 мг 1 раз в сутки	10 мг, однократная доза	2,7-кратное ↑
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки и дасабувир 400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	2,6-кратное ↑
Гразопревир 200 мг/элбасвир50 мг 1 раз в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	2,3-кратное ↑
Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней	5 мг 1 раз в сутки, 7 дней	2,2-кратное ↑
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 17 дней	20 мг 1 раз в сутки, 7 дней	2,1-кратное ↑
Клопидогрел нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг через 24 часа	20 мг, однократная доза	2,0-кратное ↑
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	1,9-кратное ↑
Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	1,6-кратное ↑
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки, 7 дней	1,5-кратное ↑
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	1,4-кратное ↑
Дронедарон 400 мг 2 раза в сутки	Нет данных	1,4-кратное ↑
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	1,4-кратное ↑ **
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки, 14 дней	1,2-кратное ↑ **
Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней	10 мг, однократная доза	↔
Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней	40 мг, 7 дней	↔
Силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↔
Фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней	10 мг, 7 дней	↔
Рифампицин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней	20 мг, однократная доза	↔
Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↔
Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней	80 мг, однократная доза	↔
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	20% ↓
Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней	20 мг, однократная доза	47% ↓

*Данные представлены как x-кратное изменение, которое отражает простое соотношение между значениями AUC для розувастатина при комбинированном применении с лекарственными средствами и при монотерапии, и как % изменения, что отражает % различия между значениями AUC для розувастатина при комбинированном применении с лекарственными средствами и при монотерапии.

Повышение указано как «↑», отсутствие изменения - как «↔», снижение - как «↓».

**Было проведено несколько исследований взаимодействий розувастатина в различных дозах (в таблице указано наиболее значимое соотношение).

 

Эффекты розувастатина в отношении совместно используемых лекарственных средств

Антагонисты витамина K

Как и при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина совместно с антагонистами витамина K (например, варфарин или другой антикоагулянт из группы кумаринов) в начале комбинированной терапии или при повышении дозы розувастатина у пациентов может увеличиваться международное нормализованное отношение (МНО). При прекращении применения или снижении дозы розувастатина показатель МНО может снижаться. В подобных ситуациях у пациентов рекомендуется проводить надлежащий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/гормональная заместительная терапия (ГЗТ)

При совместном использовании розувастатина и пероральных контрацептивов значения AUC для этинилэстрадиола и норгестрела увеличивались на 26% и 34% соответственно, что следует учитывать при выборе режима дозирования пероральных контрацептивов. Данные о фармакокинетических параметрах лекарственных средств у субъектов, одновременно получающих лечение розувастатином и ГЗТ, отсутствуют, поэтому риск возникновения вышеуказанных изменений не может быть исключен. Тем не менее, подобные комбинации широко применялись у женщин в клинических исследованиях и хорошо переносились.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

На основании данных исследований специфических взаимодействий клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидиевая кислота

Исследования взаимодействий розувастатина и фузидиевой кислоты не проводились. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, при одновременном применении системных препаратов, содержащих фузидиевую кислоту, со статинами может повышаться. Механизм этого взаимодействия (независимо от того, является ли оно фармакодинамическим, фармакокинетическим или комбинированным) неизвестен. У пациентов, получавших подобные комбинации, отмечались случаи рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом).

В случае необходимости использования системных препаратов, содержащих фузидиевую кислоту, на весь период их применения терапию Либестримом следует прекратить.

Дети

Исследования взаимодействий розувастатина проводились только у взрослых; степень взаимодействия у детей неизвестна.

 

ПЕРЕДОЗИРОВКА

В случае передозировки розувастатина специфической терапии нет, при необходимости следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Необходимо контролировать функцию печени и уровень КК в сыворотке крови. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

 

ФОРМА ВЫПУСКА

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

10 таблеток в блистере.

2, 3, 5, 6 или 9 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной коробке.

 

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить в защищенном от влаги месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

 

СРОК ГОДНОСТИ

3 года от даты производства.

Не применять по истечении срока годности.

 

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

Отпускается по рецепту.

 

ПРОИЗВЕДЕНО

«УОРЛД МЕДИЦИН ИЛАЧ САН. ВЕ ТИДЖ. А.Ш.», ТУРЦИЯ

(15 Теммуз Мах. Джами Йолу Джад. № 50 Гюнешли Багджылар / Стамбул)

"WORLD MEDICINE İLAÇ SAN. VE TİC. А.Ş.", TURKEY

(15 Temmuz Mah. Cami Yolu Cad. No: 50 Güneşli Bağcılar / İstanbul).