ПЕРИДОН

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Домперидон является антагонистом дофаминовых рецепторов с противорвотным действием. Лекарственное средство в незначительной степени проникает через гематоэнцефалический барьер. При применении домперидона в очень редких случаях, особенно у взрослых, возникают экстрапирамидные расстройства, однако лекарственное средство стимулирует высвобождение пролактина из гипофиза. Противорвотное действие домперидона, возможно, обусловлено сочетанием периферических (гастрокинетических) эффектов и антагонизма в отношении дофаминовых рецепторов хеморецепторной триггерной зоны, которая находится в области area postrema и не имеет гематоэнцефалического барьера. Результаты исследований на животных, а также низкие концентрации лекарственного средства в головном мозге, указывают на то, что эффекты домперидона преимущественно связаны с его периферическим действием на дофаминовые рецепторы.

В исследованиях у человека установлено, что при пероральном приеме домперидон повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, улучшает антродуоденальную моторику и ускоряет опорожнение желудка. Лекарственное средство не оказывает влияния на желудочную секрецию.

Влияние домперидона (10 мг или 20 мг 4 раза в сутки, максимальная суточная доза 80 мг) на длительность интервала QT оценивалось в клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев, проведенном в соответствии с требованиями руководства ICH-E14 (клиническая оценка удлинения интервала QT/QTc и аритмогенного потенциала лекарственных средств, не относящихся к антиаритмическим средствам) с использованием плацебо, активного препарата сравнения и положительного контроля. Максимальная разница между интервалами QTc на 4-й день исследования (для оценки отклонения значений от исходного уровня использовали метод наименьших квадратов) при применении домперидона (20 мг 4 раза в сутки) и плацебо составила 3,4 мс (1,0-5,9 мс), двусторонний 90% доверительный интервал не превышал 10 мс. В этом исследовании при использовании в суточной дозе до 80 мг (более чем в 2 раза превышает максимальную рекомендованную дозу) клинически значимого влияния домперидона на длительность интервала QTc не обнаружено.

Тем не менее, в двух предыдущих клинических исследованиях лекарственных взаимодействий при монотерапии домперидоном (10 мг 4 раза в сутки) отмечалось удлинение интервала QTc. Максимальная средняя разница между интервалами QTcF (с корректировкой по времени) при использовании домперидона и плацебо составила 5,4 мс (95% доверительный интервал: -1,7-12,4) и 7,5 мс (95% доверительный интервал: 0,6-14,4) соответственно.

Клинические исследования применения домперидона у детей в возрасте 12 лет и младше

Безопасность и эффективность применения домперидона оценивалась в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом проспективном клиническом исследовании с параллельными группами у 292 детей с острым гастроэнтеритом в возрасте от 6 месяцев до 12 лет (средний возраст 7 лет). Пациенты в дополнение к пероральной регидратационной терапии (ПРТ) в течение не более 7 дней рандомно получали 3 раза в сутки суспензию домперидона (0,25 мг/кг, максимальная суточная доза 30 мг) или плацебо. Результаты исследования свидетельствуют, что эффективность лекарственного средства и ПРТ не превышала эффективности плацебо и ПРТ (при оценке процентного показателя количества пациентов, у которых не отмечались эпизоды рвоты в течение первых 48 часов после начала лечения).

Фармакокинетика

Всасывание

При пероральном приеме домперидон быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и проникает в системный кровоток; максимальная концентрация лекарственного средства в плазме крови (C_max) достигается примерно через 1 час. В дозовом диапазоне 10-20 мг значения C_max и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) для домперидона повышаются пропорционально дозе. При многократном приеме лекарственного средства 4 раза в сутки (каждые 5 часов) в течение 4 дней значение AUC увеличивалось в 2-3 раза.

Низкая абсолютная биодоступность домперидона при пероральном применении (приблизительно 15%) обусловлена интенсивным метаболизмом в процессе пресистемной элиминации («эффект первого прохождения») в стенке кишечника и печени. Несмотря на то, что у здоровых добровольцев при приеме после еды биодоступность домперидона увеличивается, пациентам с нарушениями со стороны ЖКТ следует принимать лекарственное средство за 15-30 минут до еды. При снижении кислотности желудочного содержимого степень всасывания домперидона уменьшается. При одновременном пероральном приеме с циметидином и бикарбонатом натрия биодоступность домперидона снижается.

Распределение

Степень связывания домперидона с белками плазмы крови составляет 91-93%. В исследованиях на животных с использованием меченого радиоактивной меткой домперидона установлено, что он широко распределяется в тканях, при этом в головном мозге отмечаются низкие концентрации лекарственного средства. В исследованиях на крысах установлено, что домперидон в незначительных количествах проникает через плаценту.

Метаболизм

Домперидон интенсивно метаболизируется в печени путем гидроксилирования и N-дезалкилирования. В исследованиях in vitro с использованием ингибиторов ферментов печени системы цитохрома P450 установлено, что CYP3A4 принимает участие в N-дезалкилировании домперидона, тогда как CYP3A4, CYP1A2 и CYP2E1 участвуют в гидроксилировании лекарственного средства.

Выведение

При пероральном приеме 31% и 66% от введенной дозы домперидона выводится с мочой и через ЖКТ соответственно. Лекарственное средство выводится из организма в неизмененном виде в незначительных количествах (около 1% с мочой и 10% через ЖКТ). У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь период полувыведения домперидона составляет 7-9 часов; у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью период полувыведения лекарственного средства увеличивается.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (7-9 баллов, класс В по шкале Чайлда-Пью) значения AUC и C_max для домперидона в 2,9 раза и 1,5 раза соответственно превышали таковые у здоровых добровольцев; несвязанная с белками плазмы крови фракция лекарственного средства увеличивалась на 25%, а конечный период полувыведения увеличивался с 15 часов до 23 часов. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести отмечались более низкие C_max и AUC для домперидона по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев, при этом степень связывания с белками плазмы крови и конечный период полувыведения лекарственного средства не изменялись. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью исследования применения домперидона не проводились. Применение Перидона у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью или печеночной недостаточностью средней степени тяжести противопоказано.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,73 м²) период полувыведения домперидона увеличивался с 7,4 часа до 20,8 часа, при этом концентрация лекарственного средства в плазме крови была ниже таковой у здоровых добровольцев.

Поскольку домперидон выводится из организма в неизмененном виде с мочой лишь в незначительных количествах (около 1%), маловероятно, что у пациентов с почечной недостаточностью при однократном применении будет возникать необходимость корректировать дозу препарата.

Однако при многократном применении домперидона у пациентов с почечной недостаточностью частота приема не должна превышать 1-2 раз в сутки (в зависимости от степени тяжести), также может возникать необходимость в снижении дозы лекарственного средства.

Показания к применению

Перидон используют для облегчения таких симптомов, как тошнота и рвота.

Способ применения и дозы

Перидон следует принимать в минимальной эффективной дозе в течение максимально короткого периода времени, необходимого для контроля тошноты и рвоты.

Перидон рекомендуется принимать внутрь перед едой; при приеме после еды скорость всасывания препарата снижается.

Перидон следует принимать в установленное время; в случае пропуска очередной дозы, ее принимать не следует, необходимо дождаться приема следующей дозы и принять ее согласно расписанию. Не следует принимать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенный прием.

Как правило, максимальная продолжительность лечения препаратом не должна превышать 1 неделю.

Взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше с массой тела 35 кг и более

1 таблетка (10 мг домперидона) 1-3 раза в сутки, максимальная суточная доза лекарственного средства составляет 30 мг.

Дети в возрасте до 12 лет и подростки в возрасте 12 лет и старше с массой тела менее
35 кг

Эффективность применения домперидона у данной категории пациентов не установлена.

Пациенты в возрасте старше 60 лет

Пациентам в возрасте старше 60 лет следует проконсультироваться с врачом перед началом применения Перидона.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение Перидона противопоказано у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью или печеночной недостаточностью средней степени тяжести; коррекция дозы препарата у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Период полувыведения домперидона у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью увеличивается, поэтому при многократном использовании лекарственного средства у пациентов с почечной недостаточностью частота приема не должна превышать 1-2 раза в сутки (в зависимости от степени тяжести), также может возникать необходимость в снижении дозы. Следует проводить регулярный мониторинг состояния пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Побочные действия

Безопасность применения домперидона оценивалась в клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде. В 31 двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании участвовало 1275 пациентов в возрасте 15 лет и старше с диспепсией, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, синдромом раздраженного кишечника, тошнотой и рвотой или другими подобными нарушениями; средняя продолжительность терапии домперидоном составляла 28 дней (1-28 дней), средняя суточная доза лекарственного средства составляла 30 мг (10-80 мг). Данные исследований, в которых домперидон использовали у пациентов с диабетическим гастропарезом или симптомами, связанными с химиотерапией или паркинсонизмом, были исключены.

Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с системно-органными классами по MedDRA. Параметры частоты нежелательных реакций определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Нарушения психики: нечасто – снижение либидо, тревога, ажитация, нервозность.

Со стороны нервной системы: нечасто – головокружение, сонливость, головная боль, экстрапирамидные расстройства; частота неизвестна – судороги, синдром беспокойных ног (обострение синдрома беспокойных ног у пациентов с болезнью Паркинсона).

Со стороны органа зрения: частота неизвестна – окулогирный криз.

Со стороны сердца: частота неизвестна – желудочковые аритмии, удлинение интервала QTc, желудочковая тахикардия типа «пируэт», внезапная сердечная смерть.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – сухость во рту; нечасто - диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – сыпь, зуд, крапивница; частота неизвестна – ангионевротический отек.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна – задержка мочи.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто – галакторея, боль в молочных железах, повышенная чувствительность молочных желез; частота неизвестна – гинекомастия, аменорея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто – астения.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: частота неизвестна – нарушения со стороны функциональных показателей печени, повышение концентрации пролактина в крови.

В 45 клинических исследованиях, в которых домперидон использовали в более высоких дозах в течение более продолжительного периода времени и по дополнительным показаниям, включая диабетический гастропарез, частота возникновения нежелательных реакций (за исключением сухости во рту) была значительно выше, особенно предсказуемых на основании фармакологических свойств препарата нежелательных реакций, связанных с повышением уровня пролактина в крови. Кроме вышеуказанных нежелательных реакций отмечались также: акатизия, выделения из молочных желез, увеличение размера молочных желез, отек молочных желез, депрессия, гиперчувствительность, нарушение лактации и нерегулярность менструаций.

В постмаркетинговом периоде профили безопасности домперидона у взрослых и подростков не отличались между собой.

Согласно данным некоторых эпидемиологических исследований при использовании лекарственного средства повышался риск возникновения тяжелых желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. При выявлении у пациента серьезной нежелательной реакции на лекарственное средство или появлении новой нежелательной реакции, не описанной в данном разделе, просим проинформировать в соответствии с Национальной системой фармаконадзора.

Противопоказания

• гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• пролактин-секретирующая опухоль гипофиза (пролактинома);
• состояния, при которых усиление моторики желудка может иметь жизнеугрожающие последствия, например, желудочно-кишечное кровотечение, механическая обструкция или перфорация;
• тяжелая печеночная недостаточность или печеночная недостаточность средней степени тяжести;
• нарушения проводимости сердца, включая удлинение интервала QTc, значительные нарушения электролитного баланса или заболевания сердца, такие как застойная сердечная недостаточность;
• одновременное применение лекарственных средств, которые удлиняют интервал QT, за исключением апоморфина;
• одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (независимо от их влияния на длительность интервала QT).

Лекарственные взаимодействия

Не рекомендуется принимать антациды или антисекреторные препараты одновременно с Перидоном; при комбинированной терапии их следует принимать не до, а после еды.

При совместном использовании c домперидоном концентрация леводопы в плазме крови повышается (максимально на 30-40%), однако считается, что корректировать дозу леводопы не требуется.

При совместном использовании с антихолинергическими средствами антидиспептический эффект Перидона может уменьшаться.

В метаболизме домперидона участвует преимущественно CYP3A4. Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что при одновременном применении с препаратами, которые в значительной степени ингибируют этот изофермент, концентрация домперидона в плазме крови может повышаться. Результаты отдельных исследований фармакокинетических/ фармакодинамических лекарственных взаимодействий in vivo свидетельствуют, что у здоровых добровольцев при одновременном применении с кетоконазолом (пероральный прием) или эритромицином (пероральный прием) отмечается значительное ингибирование процесса пресистемной элиминации домперидона, в котором участвует CYP3A4.

При комбинированном применении Перидона с другими лекарственными средствами вследствие фармакодинамических и/или фармакокинетических взаимодействий риск удлинения интервала QT повышается.

Препараты, совместно с которыми использовать домперидон противопоказано

Препараты, которые удлиняют интервал QTc (риск возникновения тахикардии типа «пируэт»):

• антиаритмические препараты IA класса (например, дизопирамид, гидрохинидин, хинидин);
• антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон, дофетилид, дронедарон, ибутилид, соталол);
• некоторые антипсихотические средства (например, галоперидол, пимозид, сертиндол);
• некоторые антидепрессанты (например, циталопрам, эсциталопрам);
• некоторые антибиотики (например, эритромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спирамицин);
• некоторые противогрибковые средства (например, пентамидин, флуконазол);
• некоторые противомалярийные препараты (в частности, галофантрин, люмефантрин);
• некоторые препараты, влияющие на функции ЖКТ (например, цизаприд, доласетрон, прукалоприд);
• некоторые антигистаминные препараты (например, меквитазин, мизоластин);
• некоторые противоопухолевые препараты (например, торемифен, вандетаниб, винкамин);
• прочие препараты (например, бепридил, дифеманил, метадон);
• апоморфин (домперидон можно использовать в комбинации с апоморфином только в тех случаях, когда преимущества от их совместного применения превышают потенциальные риски, и только при соблюдении рекомендованных мер предосторожности для комбинированного применения апоморфина (см. инструкцию по медицинскому применению для апоморфина)).

Сильные ингибиторы CYP3A4 (независимо от их влияния на длительность интервала QT):

• ингибиторы протеазы (например, ритонавир, саквинавир и телапревир);
• противогрибковые препараты для системного применения из группы азолов (например, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол);
• некоторые антибиотики из группы макролидов (например, эритромицин, кларитромицин, телитромицин).

Препараты, совместно с которыми использовать домперидон не рекомендуется

Препараты, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, дилтиазем, верапамил, некоторые антибиотики из группы макролидов).

Препараты, совместно с которыми использовать домперидон следует с осторожностью

Препараты, которые вызывают развитие брадикардии и гипокалиемии, а также некоторые антибиотики из группы макролидов, удлиняющие интервал QT, такие как азитромицин и рокситромицин (применение домперидона с кларитромицином противопоказано, поскольку кларитромицин является сильным ингибитором CYP3A4).

Вышеуказанный список препаратов является репрезентативным, но не исчерпывающим.

Особые указания

Почечная недостаточность

Период полувыведения домперидона у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью увеличивается, в связи с этим у пациентов с почечной недостаточностью при многократном применении лекарственного средства частота приема не должна превышать 1-2 раза в сутки (в зависимости от степени тяжести), также может возникать необходимость в снижении дозы.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

При применении домперидона увеличивается длительность интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ). В постмаркетинговом периоде у пациентов, получавших терапию домперидоном, очень редко отмечались случаи удлинения интервала QT и возникновения тахикардии типа «пируэт»; при этом у таких пациентов имелись сопутствующие факторы риска, электролитные нарушения или они получали лечение, которое могло способствовать развитию вышеуказанных изменений.

Согласно данным эпидемиологических исследований при использовании домперидона риск возникновения тяжелых желудочковых аритмий или внезапной сердечной смерти повышался. Более высокий риск при этом имели пациенты в возрасте старше 60 лет, пациенты, которые получали терапию домперидоном в суточной дозе более 30 мг, и пациенты, одновременно принимавшие препараты, удлиняющие интервал QT, или ингибиторы CYP3A4.

Пациентам в возрасте старше 60 лет следует проконсультироваться с врачом перед началом применения Перидона.

Перидон следует использовать в минимальной эффективной дозе.

В связи с риском возникновения желудочковых аритмий применение Перидона противопоказано у пациентов с нарушениями проводимости сердца, включая удлинение интервала QTc, нарушениями электролитного баланса (гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия), брадикардией или заболеваниями сердца, такими как застойная сердечная недостаточность. Известно, что при нарушениях электролитного баланса (гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия) или брадикардии риск возникновения аритмий повышается.

В случае развития признаков или симптомов, которые могут быть связаны с нарушениями ритма сердца, следует прекратить применение Перидона и проконсультироваться с врачом.

Во время терапии Перидоном пациентам необходимо незамедлительно сообщать врачу о возникновении любых симптомов со стороны сердца.

Одновременное применение с апоморфином

Одновременное применение Перидона с препаратами, которые удлиняют интервала QT, включая апоморфин, противопоказано. Перидон можно использовать в комбинации с апоморфином только в тех случаях, когда преимущества от совместного применения лекарственных средств превышают потенциальные риски, и только при строгом соблюдении рекомендованных мер предосторожности для комбинированного применения апоморфина, которые указаны в соответствующей инструкции по медицинскому применению (см. инструкцию по медицинскому применению для апоморфина).

Вспомогательные вещества

Перидон содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями, которые характеризуются непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не следует принимать данный препарат.

Перидон содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, т.е. практически «не содержит натрия».

Применение при беременности и лактации

Беременность

Данные о применении домперидона в постмаркетинговом периоде у женщин в период беременности ограничены. В исследованиях на крысах установлено, что лекарственное средство обладает репродуктивной токсичностью (в дозах, которые оказывают токсическое действие на материнский организм); потенциальный риск для человека неизвестен. Перидон следует использовать у женщин в период беременности только в тех случаях, когда его применение оправдано с точки зрения ожидаемой терапевтической пользы. 

Лактация

Домперидон выделяется с грудным молоком; дети, находящиеся на грудном вскармливании, получают менее 0,1% от дозы для матери (с поправкой на массу тела). Риск возникновения нежелательных реакций, в частности, со стороны сердца, не может быть исключен при попадании лекарственного средства в организм ребенка с грудным молоком. При принятии решения в вопросе прекращения грудного вскармливания или прекращения/прерывания терапии Перидоном, следует учитывать преимущества грудного вскармливания для ребенка и преимущества применения препарата для матери. Следует с осторожностью использовать Перидон у женщин в период грудного вскармливания при наличии у детей факторов риска удлинения интервала QTc.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

При использовании домперидона отмечались такие нежелательные реакции, как головокружение и сонливость. Поэтому при применении Перидона пациентам не следует управлять автотранспортом или механизмами, а также заниматься другими видами деятельности, которые требуют внимания и координации движений, до того момента, пока не будет установлено, какое влияние на них оказывает препарат.

Передозировка

Симптомы

Случаи передозировки отмечались преимущественно у детей, в том числе новорожденных. Симптомы передозировки могут включать возбуждение, нарушение сознания, судороги, дезориентацию, сонливость и экстрапирамидные расстройства.

Лечение

Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки следует незамедлительно проводить соответствующее симптоматическое и поддерживающее лечение. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг в связи с возможным удлинением интервала QT и обеспечить тщательное медицинское наблюдение за пациентами. Для лечения экстрапирамидных расстройств может быть целесообразным использование антихолинергических и противопаркинсонических средств.

Врачу следует связаться с региональным токсикологическим центром для получения соответствующих рекомендаций, связанных с терапией передозировки препарата.

Форма выпуска

Таблетки. 10 таблеток в блистере. 2 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной коробке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°C.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

3 года от даты производства.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Без рецепта.

Произведено

«Уорлд Медицин Илач Сан. ве Тидж. А.Ш.», Турция

(15 Теммуз Мах. Джами Йолу Джад. № 50 Гюнешли Багджылар / Стамбул)

“World Medicine Ilaç San. ve Tic. А.Ş.”, Turkey

(15 Temmuz Mah. Cami Yolu Cad. No: 50 Güneşli Bağcılar / İstanbul).

Наименование и адрес организации, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств на территории Республики Узбекистан:

ООО «Tar Pharm Alliance»

Республика Узбекистан, г. Ташкент, Мирабадский район, ул. Сайхун, 166.

Телефон: (+99871) 277-76-78, (+99871) 277-76-48.